Информация

Экспрессируют ли отдельные нейронные цепи отдельные гены в мозговом веществе одного и того же типа?

Экспрессируют ли отдельные нейронные цепи отдельные гены в мозговом веществе одного и того же типа?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Другими словами, даже если могут быть две различные нейронные цепи, которые обрабатывают разные формы информации в одном и том же типе мозгового вещества (например, язык обработки коры головного мозга в одной области и планирование в другой области), могут быть обнаружены различия в экспрессии генов между такими разными и отдельные нейронные цепи, несмотря на то, что они находятся в одном типе мозговой материи?


Итак, я возвращаюсь к вашему вопросу, заданному сообществом, и обнаружил, что изначально неправильно его понял: вы не сказали, что нейроны обрабатывают информацию, а вы сказали, что это делают нейронные цепи. И что разные нейронные цепи обрабатывают отдельные формы информации. Что ж, это неточно. Существует несколько типов нейронов, адаптированных для создания нейронных цепей, способных обрабатывать двигательные, сенсорные функции и их комбинацию. Вот забавные фотографии некоторых из них отсюда:

Что касается самого вашего вопроса, он довольно сбивает с толку, по крайней мере, на том уровне знаний о мозге, который мы имеем в настоящее время: экспрессируют ли отдельные нейронные цепи отдельные гены? Мы почти не знаем, как работает мозг, мы считаем большим достижением в науке тот факт, что генофонд психотического спектра был нанесен на карту.

Однако, чтобы несколько ответить на ваш вопрос, например, есть ген, который иногда (не всегда) участвует в синдроме Туретта и был изучен. Основная идея заключается в том, что «белок SLITRK1, вероятно, играет роль в развитии нервных клеток, включая рост специализированных отростков (аксонов и дендритов), которые позволяют каждой нервной клетке общаться с соседними клетками». Изменено распределение парвальбумин-положительных нейронов в базальных ганглиях, что может быть результатом мутации гена SLITRK1 или какого-либо другого гена.

Скажем так: у нас нет генов, которые внезапно создают третью руку или второе сердце, поэтому у нас не должно быть генов, которые внезапно создают неправильные нейроны в неправильной области мозга (я полагаю, это то, что Вы имеете в виду под «типом вещества мозга» область мозга, поскольку все нейроны обычно находятся на одном уровне с веществом мозга).

Моя лучшая догадка, судя по исследованиям, которые я представил выше, заключается в том, что мутации генов могут поощрять или препятствовать развитие нейронов того типа, который вы ожидаете в определенных областях, что улучшает или отключает способность обрабатывать тот или иной тип информации. Как и выше, экспрессия генов, участвующих в создании того или иного белка или физиологического процесса, который способствует развитию нейронов в очень определенных областях мозга, также будет влиять на способ или интенсивность обработки информации в этой конкретной области мозга.

Но - и это откровение, которое я получил, когда документировал этот ответ - гены не экспрессируют и не подавляют развитие нейронов напрямую. Мозг такой, какой он есть, и имеет тот же формат, если хотите, независимо от того, кого вы препарируете.

Гены влияют на метаболические и общие физиологические процессы, которые также часть развития мозга. Области вашего мозга будут обрабатывать лучше или хуже из-за типов белков, которые запускают развитие нейронов, нейротрансмиттеров, которые контролируют электрический поток через и т. Д., Участвующих в этом вопросе. Нервные клетки жестко запрограммированы. Их развитие и функционирование нет.


Блок обнаружения

Хотя угрозы различаются для разных видов, здесь мы сосредоточимся на грызунах, поскольку они являются наиболее часто используемыми модельными организмами для изучения цепей страха.

Существует три основных класса угроз, вызывающих врожденный страх у грызунов: хищники, агрессивные представители одного и того же вида и внутренняя информация, такая как болезненные стимулы или сигналы удушья. Все эти типы угроз мозг обнаруживает с помощью различных сенсорных модальностей, включая обоняние, зрение, слух и ноцицепцию. Интересно то, что многие примеры показывают, что сигналов от одной сенсорной модальности, такой как запах хищника, движущаяся тень сверху или ультразвуковые сигналы, независимо друг от друга достаточно, чтобы вызвать острую защитную реакцию.

Обонятельные сигналы угрозы

В отличие от людей, грызуны в основном полагаются на свое обоняние для сбора информации об окружающей среде. Большинство обонятельных сигналов обладают способностью управлять поведением посредством эмпирических ассоциаций, однако подмножество пахучих веществ врожденно вызывает защитные реакции (Stowers and Kuo, 2015). К ним относятся запахи выделений организма, таких как моча, фекалии или слюна хищников, в том числе кошачьих, крыс, змей и хищных птиц (Isogai et al. 2011), а также запахи от подвергнутых стрессу сородичей (Brechbühl et al. 2008 Stowers and Logan 2010). Розен и др., 2015). Был идентифицирован ряд производных от хищников отдельных молекул, способных вызывать врожденный страх, в том числе гомологи белка в моче из кошачьей шерсти (Papes et al. 2010), 2-фенилэтиламин из мочи плотоядных животных (Ferrero et al. 2011) и 2,4,5-триметилтиазолин (ТМТ) из фекалий лисицы (Rosen et al. 2015).

Обнаружение запахов, сигнализирующих об опасности, основывается на двух основных системах: основной обонятельной системе (MOS) и дополнительной обонятельной системе (AOS). MOS способна обнаруживать чрезвычайно широкий спектр летучих молекул, передающих информацию об окружающей среде, тогда как AOS, по-видимому, выполняет более специализированную функцию для обнаружения запахов от других людей. В частности, AOS воспринимает феромоны (Dulac and Torello 2003), которые сигнализируют о внутривидовой информации, и кайромоны, т. Е. Отдушки, полученные от неконспецифических особей, таких как хищники (Ben-Shaul et al. 2010 Papes et al. 2010). Кроме того, третий обонятельный орган, расположенный в носовой полости, система ганглиозных клеток Грюнеберга, передает обонятельные сигналы опасности, в основном поступающие от травмированных сородичей (Brechbühl et al. 2008). Интересно, что все эти обонятельные системы могут напрямую инструктировать реакции страха на разные пахучие хищники, рекрутирующие частично расходящиеся нисходящие мозговые цепи (Takahashi 2014 Pérez-Gómez et al. 2015).

MOS обнаруживает летучие запахи через сенсорные нейроны обонятельного эпителия, которые проецируются в определенные структуры в главной обонятельной луковице (MOB), называемой клубочками, тогда как AOS обнаруживает химические вещества жидкой фазы через вомероназальный орган (VNO), хеморецептивную структуру, расположенную в основание носовой перегородки, которое проецируется на дополнительную обонятельную луковицу (AOB Meredith 1991 Breer et al. 2006 Isogai et al. 2011). Подробное понимание функции MOS в цепи врожденного страха получено в исследованиях с использованием полученной из фекалий лисы молекулы TMT в качестве сигнала хищника (обзор см. В Rosen et al.2015). TMT обнаруживается нейронами назального эпителия, проецирующимися на митральные клетки в задней дорсальной обонятельной луковице (Kobayakawa et al. 2007 Matsumoto et al. 2010), которые, в свою очередь, проецируются на переднюю кортикальную миндалину (CoA, Miyamichi et al. 2011) , структура, управляющая защитным поведением (Root et al., 2014). Соответственно, оптогенетическое ингибирование CoA снижает индуцированное TMT защитное поведение, тогда как избирательной активации TMT-чувствительных нейронов CoA достаточно, чтобы повторить вызываемое TMT поведение страха (Root et al. 2014). Однако целевые структуры нейронов КоА, опосредующие защитные реакции, не идентифицированы. Ян и др. (2016) недавно описали предполагаемую схему обработки сигналов TMT, где глутаматергические проекции из латеральной габенулы активируют парвальбумин-положительные (PV +) интернейроны в латеродорсальной оболочке, которые, в свою очередь, вызывают реакции страха, включая замирание, учащенное сердцебиение и повышение уровня кортикостерона в сыворотке. . Другие области также могут способствовать обработке страха, вызванного TMT, например, ядро ​​ложа терминальной полоски (BNST Fendt et al. 2003), латеральная перегородка (LS Endres and Fendt 2008) и центральная миндалина (CEA Isosaka et al. 2015), поскольку их инактивация снижает уровень страха, вызываемого индукторами TMT. Наконец, в недавней статье была показана определенная область обонятельной коры, переходная зона миндалевидного гормона, которая опосредует реакцию гормонов стресса на запахи хищников (Kondoh et al., 2016). Тем не менее, всестороннее понимание взаимодействия между путями обработки реакций страха, вызванных TMT, еще предстоит определить.

В отличие от MOS, AOS полагается на отдельный набор структур мозга для передачи сигналов угрозы. В частности, AOB, который обрабатывает вомероназальные входы, отправляет проекции в медиальную миндалину (MEA), структурно-опосредованного врожденного хищника и конспецифического страха (Motta et al. 2009), что подтверждается картированием c-Fos и исследованиями поражений (Li et al. др. 2004 г., Бланчард и др., 2005 г., Мотта и др., 2009 г.). MEA, в свою очередь, служит основным входом в медиальную защитную систему гипоталамуса (подробное описание см. В «интеграционной единице»), которая объединяет обонятельные и неольфакторные стимулы и задействует нижележащие структуры, такие как дорсальный PAG (PAGd), для инициации защитного поведения. (Кантерас 2002).

Блок обнаружения обонятельной угрозы в основном служит системе врожденного страха для определения присутствия хищников. Тем не менее, реакция страха также вызывается воздействием агрессивных сородичей, и обоняние, по-видимому, играет важную роль в сигнале социальных угроз. Например, VNO рекрутируется воздействием ряда внутривидовых сигналов, включая андрогены (Isogai et al.2011), обнаруженных в поту самцов большинства видов млекопитающих и способных вызывать повышенные гормоны стресса и стресс-опосредованную аналгезию у мышей (Sorge и др., 2014). Кроме того, запахи от стрессовых или травмированных сородичей также могут сигнализировать об опасности. Интересно, что эти сигналы обнаруживаются системой ганглиозных клеток Грюнеберга (Brechbühl et al. 2008). Нейроны ганглиев Грюнеберга расположены в передней области носовой полости и проецируются на MOB, но нижележащие структуры, рекрутируемые этими нейронами для модуляции защитных ответов, не были идентифицированы.

Визуальные сигналы угрозы

Мыши и крысы проявляют защитные реакции, включая бегство, поиск убежища и замерзание, на надвигающиеся тени в верхнем поле зрения (Wallace et al. 2013 Yilmaz and Meister 2013). В лаборатории эти реакции были воспроизведены путем отображения расширяющегося темного круга или движущейся полосы на экране, расположенном наверху клетки с животным, и, вероятно, отражают естественные реакции на приближающихся хищных птиц. Действительно, зрение - единственный эффективный способ обнаружить эти типы угроз. Интересно, что лабораторные мыши, по-видимому, сильнее замерзают при воздействии на них надвигающегося стимула, чем от запаха хищника (Apfelbach et al.2005, Yilmaz and Meister 2013), что может отражать адаптацию грызунов, не позволяющую воздушным хищникам, строго контролируемым визуально, их обнаруживать. (Йилмаз и Мейстер 2013).

Несмотря на устойчивость надвигающегося защитного поведения, вызванного стимулами, мы все еще очень мало знаем о нейронной обработке, лежащей в основе таких реакций. Очень короткая задержка защитных реакций на надвигающиеся стимулы (до 250 мсек. Ylimaz, Meister 2013) предполагает ограниченный объем центральной обработки и возможные прямые визуальные входы в системы защиты ствола мозга, по крайней мере, для немедленного замораживания и реакции бегства. Различные линии экспериментальных данных предполагают, что SC является основным регулятором защитного поведения, индуцированного зрительными стимулами. SC активируется верхними тенями (Zhao et al. 2014 Shang et al. 2015), его электрическая и химическая стимуляция вызывает защитное поведение (Sahibzada et al. 1986 Dean et al. 1988 Keay et al. 1988 Schenberg et al. 1990 Sudré et al. 1990) al. 1993), а поражения SC нарушают защитные реакции на приближающегося экспериментатора и на внезапный визуальный раздражитель над головой (Dean et al. 1989).

Было предложено несколько схем, сосредоточенных в SC, для обработки надвигающихся защитных реакций, индуцированных стимулами. Например, используя записи оптрода и оптогенетические манипуляции, Shang et al. (2015) идентифицировали цепь ретино-SC-парабигеминального ядра с PV + возбуждающими проекционными нейронами, расположенными в SC, служащими сенсорно-моторным процессором стимулов, индуцированных приближением. Напротив, Liang et al. (2015) показали, что нейроны V1 слоя 5, проецирующиеся в SC, могут напрямую влиять на защитное поведение по отношению к зрительному стимулу, тем самым предлагая альтернативную схему для рекрутирования SC при воздействии зрительных стимулов (Liang et al. 2015). Еще один способ визуального обнаружения был идентифицирован Wei et al. (2015), которые показали, что CaMKII-положительные клетки в SC, отвечающие на надвигающиеся стимулы, опосредуют защитное поведение, рекрутируя латеральную миндалину (LA) через латеральное заднее ядро ​​таламуса. Точные иерархические взаимодействия между этими цепями и их взаимными связями в настоящее время исследуются. Одним из возможных объяснений этих явно избыточных цепей является то, что цепь ретино-PV + SC-ствол мозга опосредует активные реакции бегства, связанные с увеличением частоты сердечных сокращений (Shang et al.2015), тогда как цепи CaMKII + SC-латеральный задний таламус-LA опосредуют пассивные ответы. как замораживание, связанное с брадикардией (Wei et al. 2015), вероятно, через выходной контур CEA – вентролатеральный периакведуктальный серый (PAGv1) (см. ниже).

Звуковые сигналы угрозы

Млекопитающие часто полагаются на свой слух, чтобы обнаруживать угрозы, особенно у ночных видов. В результате слуховые сигналы широко используются для вызова защитных реакций в парадигмах ассоциативного обучения, когда животные учатся ассоциировать электрический удар ногой с нейтральным звуком. Нервные цепи, лежащие в основе таких обусловленных тонами условных реакций страха, были изучены достаточно глубоко (Herry and Johansen, 2014, Tovote et al., 2015). Однако при определенных условиях слуховые стимулы могут сами вызывать врожденные реакции страха. Например, ультразвуковые сигналы с частотой 17–22 кГц могут вызывать у мышей реакции полета и замирания (Mongeau et al. 2003), вероятно, задействуя специализированную систему обнаружения угроз, учитывая, что ультразвуковые вокализации служат как тревожные крики у крыс, подвергшихся воздействию запаха хищника (Blanchard et al. др., 1991 г., Литвин и др., 2007 г.). Лишь в нескольких исследованиях изучались нейронные цепи врожденного страха, вызванного звуком. Mongeau et al. (2003) показали, что мыши, подвергшиеся воздействию ультразвуковых тонов в своих домашних клетках, демонстрируют повышенную экспрессию c-Fos в области нижних бугорков (IC), реагирующей на звуки 17–20 кГц, и в дорсальном PAG. В соответствии с этими выводами Xiong et al. (2015) использовали фармакологические и оптогенетические манипуляции для идентификации цепи слуховой коры и IC-PAGd, опосредующей полетные реакции на громкий шум 1–64 кГц. Тем не менее, в будущих исследованиях, вероятно, будут выявлены другие схемы.

Вредные раздражители

Острые реакции страха на чисто вредные стимулы не были глубоко изучены, и в настоящее время неясно, действительно ли этих стимулов достаточно, чтобы вызвать врожденные реакции страха (вставка 1). Напротив, болезненные стимулы, такие как электрический разряд стопы, широко использовались в исследовании условного страха, когда животные учатся связывать ядовитый аверсивный стимул с нейтральными сигналами или контекстами (последние обзоры см. В Herry and Johansen 2014 Tovote et al.2015). и впоследствии выражать на них страхи.

Боль, связанная с шоком, как информативный стимул угрозы, поддерживающий обучение страху

Несмотря на то, что это наиболее широко используемый стимул для изучения страха, вопрос о том, вызывает ли ноцицептивное событие само по себе врожденный страх, остается спорным. Как правило, врожденная реакция страха на природные угрозы позволяет животным избегать вреда, не испытывая его (Blanchard and Blanchard 1988). Боль, с другой стороны, является более универсальным сигналом вреда, который предположительно возник, чтобы помочь животным избегать раздражителей, которые не регистрируются их врожденными системами страха. Если это так, то боль (несмотря на то, что она изначально вызывает отвращение) не должна вызывать врожденный страх, а вместо этого должна действовать как информативный безусловный стимул (УЗ), вызывающий условные реакции (УР), связанные с контекстом боли или сигналом (который служит сигналом). условный раздражитель, или CS). Доказательства этой интерпретации можно найти в дефиците немедленного шока. Несколько экспериментов показали, что грызуны не проявляют защитного поведения, такого как замирание, пассивное избегание или потенциальное испугание, когда шок доставляется в новом контексте без промедления. Это, в свою очередь, предполагает, что защитные реакции, наблюдаемые, когда грызуны получают электрошок после того, как они подверглись воздействию контекста в течение определенного периода времени, скорее всего, являются условными реакциями на такой контекст, а не врожденными реакциями на удар ногой (Bolles and Fanselow 1980 Fanselow 1990 Кирнан и др., 1995 г., Ландейра-Фернандес и др., 2006 г.).

Нейронные процессы, лежащие в основе этой формы эмоционального обучения - и поведенческие тесты для выявления этой реакции - на сегодняшний день наиболее широко используются для изучения условного страха, и поэтому схемы, управляющие кодированием, извлечением и подавлением таких реакций, хорошо описаны (для недавние обзоры, см. Herry and Johansen, 2014, Tovote et al., 2015). Вкратце, эта ассоциативная система обучения страху US-CS с ударом стопы сосредоточена в базолатеральном миндалевидном комплексе (BLA), который объединяет безусловные и условные сигналы и содержит механизмы пластичности, которые формируют основу кодирования памяти о страхе. В частности, информация CS напрямую направляется в комплекс BLA через слуховые и соматосенсорные таламические и корковые входы, тогда как сигналы УЗИ в BLA могут возникать из косвенных входов из PAG или других областей коры (рис.2 Johansen et al. 2010, Herry и Йохансен 2014). Затем комплекс BLA проецируется на CEA, структуру, необходимую и достаточную для инициирования различных защитных реакций через проекции на множественные нижестоящие мишени (LeDoux, 2003), включая vlPAG, который опосредует замораживание и поведенческое торможение (LeDoux et al. 1988). и innominata субстанции, которая опосредует возбуждение, внимание и активное поведение (Gozzi et al. 2010). Кроме того, CEA проецируется на латеральный и дорсальный гипоталамус, облегчая активацию оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) (LeDoux 2003, LeDoux et al. 1988), а также на дорсальное моторное ядро ​​блуждающего нерва и парабрахиальное ядро ​​(Bandler and Shipley, 1994, Hopkins, Holstege, 1978), опосредующих парасимпатические вегетативные реакции.

Важно отметить, что все больше данных указывает на то, что CEA не только служит выходной структурой BLA, но также содержит механизмы пластичности, необходимые для самого обучения страху (Keifer et al., 2015 Wilensky et al., 2006 Sato et al., 2015 Ciocchi et al., 2015 Ciocchi et al., 2015). др., 2010 г., Дуварчи и др., 2011 г.). В частности, недавнее исследование показало, что CEA напрямую интегрирует ноцицептивные сигналы США от парабрахиального ядра и стимулы CS, поступающие из слухового таламуса через LA (Han et al. 2015).

Нейронные цепи, лежащие в основе этого типа эмоционального обучения, сосредоточены в базолатеральном миндалевидном комплексе (BLA) и были подробно изучены (вставка 1). Тем не менее, как система обучения BLA обнаруживает ноцицептивные сигналы, до сих пор неясно. Некоторые исследования предполагают, что сенсорно-различительный компонент ноцицептивной информации передается в BLA через спино-таламический тракт, состоящий из нейронов спинного мозга lamina I, нацеленных на заднее интраламинарное таламическое ядро ​​(PIN), которое, в свою очередь, отправляет возбуждающие проекции в BLA ( Asede et al.2015, Bienvenu et al.2015). Однако эта гипотеза была оспорена исследованиями, показавшими, что повреждения, связанные с сохранением волокон в этой области, не ухудшают способность к обучению шоку (Brunzell, Kim, 2001, Lanuza, et al., 2008, Herry, Johansen, 2014). Альтернативный входной сигнал, несущий ноцицептивную информацию в BLA, может исходить от PAG через срединные таламические или другие кортикальные реле, потому что PAG объединяет ноцицептивные входы от спинного и тройничного дорсального рога (Johansen et al.2010), а электростимуляции PAG достаточно для инструктирования. BLA-зависимое обучение страху (Ди Скала и др., 1987, Ким и др., 2013). Точно так же фармакологическое ингибирование PAG во время кондиционирования страха нарушает кодирование памяти страха, вызванное сотрясением ног (Johansen et al. 2010).

Кроме того, ноцицептивная информация также непосредственно обнаруживается CEA, структурой, служащей основным результатом BLA-опосредованных условных реакций страха (вставка 1). Эта субрегион миндалины получает ноцицептивные сигналы от парабрахиального ядра (PB, Bernard and Besson, 1990), реагирует на ноцицептивные стимулы (Neugebauer, Li, 2002), и его инактивация препятствует обучению страху (Wilensky et al. 2006). Более того, недавние исследования точно определили предполагаемую цепь, опосредующую ассоциативное обучение CS-US, сосредоточенное в CEA, состоящее из спино-парабрахиальных афферентов, передающих аффективный компонент ноцицептивной информации в CEA (Han et al., 2015, Sato et al., 2015 Sugimura et al., 2015). др., 2016). Взятые вместе, эти данные свидетельствуют о том, что как комплекс BLA, так и CEA вносят вклад в кодирование памяти о страхе удара ногой, однако взаимодействие этих двух структур в обработке обучения страху удара ногой остается плохо изученным.

Сигналы удушья

Нейронные цепи страха, вызванные сигналами удушья, привлекли особое внимание из-за их связи с паническим расстройством, где гиперчувствительность этой системы, как предполагалось, является основным фактором этой патологии (Klein 1993 Preter and Klein 2008 2014). Препятствия дыханию вызывают интенсивные врожденные реакции у всех видов животных (Schimitel et al. 2012). Считается, что мозг обнаруживает удушье с помощью датчиков крови O2 и CO2 парциальное давление находится в сонной артерии (Finley and Katz 1992). Гипоксия (низкий O2) или гиперкапния (высокий уровень CO2) сигналы от сонной артерии обрабатываются ядром солитарного тракта (NTS), которое, в свою очередь, нацелено на дыхательные ядра в продолговатом мозге для респираторной адаптации (Loewy and Burton 1978 Paton et al. 2001), а также высшие структуры, участвующие в генерирование защитных реакций, таких как PAG, CEA и паравентрикулярное ядро ​​гипоталамуса (Ricardo and Tongju Koh 1978). Действительно, тяжелая гипоксия вызывает значительное увеличение экспрессии белка c-Fos в NTS, а также в дорсолатеральных и боковых столбах PAG (Casanova et al.2013), а поражения в PAG подавляют индуцированное гипоксией защитное поведение (Schimitel et al. 2012). Более того, электрофизиологические эксперименты срезов показали, что PAGd содержит нейроны, отвечающие на гипоксию (Kramer et al. 1999). Взятые вместе, эти находки указывают на то, что дорсальный PAG может служить центральным узлом в обработке страха, вызванного гипоксией (Schenberg et al. 2014).


Сравнительная анатомия и эволюция

Нейронные предшественники в губках

У губок нет клеток, связанных друг с другом синаптическими соединениями, то есть у них нет нейронов и, следовательно, нет нервной системы. Однако у них есть гомологи многих генов, которые играют ключевую роль в синаптической функции у других животных. Недавние исследования показали, что клетки губок экспрессируют группу белков, которые группируются вместе, образуя структуру, напоминающую постсинаптическую плотность (принимающая сигнал часть синапса) (Sakarya, 2007). Однако функция этой структуры в настоящее время неясна. Хотя клетки губки не демонстрируют синаптической передачи, они взаимодействуют друг с другом посредством волн кальция и других импульсов, которые опосредуют некоторые простые действия, такие как сокращение всего тела (Джейкобс и другие., 2007).

Radiata

Медузы, гребневики и родственные им животные имеют диффузные нервные сети, а не центральную нервную систему. У большинства медуз нервная сеть более или менее равномерно распределена по телу, у гребешков она сосредоточена около рта. Нервные сети состоят из сенсорных нейронов, которые улавливают химические, тактильные и визуальные сигналы мотонейронов, которые могут активировать сокращения стенки тела и промежуточных нейронов, которые обнаруживают паттерны активности сенсорных нейронов и, в ответ, посылают сигналы в группы мотонейронов. В некоторых случаях группы промежуточных нейронов группируются в дискретные ганглии (Рупперт и другие., 2004).

Развитие нервной системы у лучевых желез относительно неструктурировано. В отличие от bilaterians, у radiata есть только два первичных клеточных слоя, энтодерма и эктодерма. Нейроны генерируются из особого набора эктодермальных клеток-предшественников, которые также служат предшественниками для любого другого типа эктодермальных клеток (Sanes и другие., 2006).

Bilateria

Подавляющее большинство существующих животных - билатерии, то есть животные, у которых левая и правая стороны являются приблизительными зеркальными отображениями друг друга. Считается, что все bilateria произошли от общего червеобразного предка, который появился в кембрийский период, 550–600 миллионов лет назад (Balavoine, 2003). Основная форма билатерального тела представляет собой трубку с полой кишкой, идущей от рта к анусу, и нервный тяж (или два параллельных нервных тяжа) с расширением («ганглием») для каждого сегмента тела с особенно большим ганглием. спереди, называемый «мозгом». Окончательно не установлено, унаследована ли родовая форма билатерианской центральной нервной системы от так называемых «урбилатерий» - последнего общего предка всех существующих билатерий - или отдельные линии развивали аналогичные структуры параллельно (Northcutt, 2012 ). С одной стороны, наличие общего набора генетических маркеров, а также трехчастной структуры мозга, характерной для широко разделенных видов (Hirth, 2010), предполагают общее происхождение, с другой стороны, тот факт, что некоторые современные типы билатерий (например, as echinoderms) лишены центрального нервного шнура, в то время как многие из них не имеют явно трехчастного мозга, что указывает на то, что это могло быть примитивным состоянием (Northcutt, 2012).

Позвоночные, кольчатые червяки, ракообразные и насекомые демонстрируют сегментированный билатерианский план тела на уровне нервной системы. У млекопитающих спинной мозг содержит серию сегментарных ганглиев, каждый из которых дает начало двигательным и сенсорным нервам, которые иннервируют часть поверхности тела и подлежащую мускулатуру. На конечностях схема иннервации сложна, но на туловище она дает серию узких полос. Три верхних сегмента принадлежат головному мозгу, давая начало переднему, среднему и заднему мозгу (Ghysen, 2003).

На основании событий, происходящих на очень ранних стадиях эмбрионального развития, Bilaterians можно разделить на две группы (superphyla), которые называются протостомами и дейтеростомами (Erwin и другие., 2002). Deuterostomes включают позвоночных, а также иглокожих, гемихордовых (в основном желудевых червей) и Xenoturbellidans (Bourlat и другие., 2006). Протостомы, более разнообразная группа, включают членистоногих, моллюсков и многочисленные типы червей. Между этими двумя группами существует фундаментальное различие в расположении нервной системы внутри тела: протостомы имеют нервный шнур на вентральной (обычно нижней) стороне тела, тогда как у дейтеростомов нервный шнур находится на дорсальной (обычно верхней) стороне тела. ) боковая сторона. Фактически, многие аспекты тела инвертируются между двумя группами, включая паттерны экспрессии нескольких генов, которые демонстрируют градиенты от дорсального к вентральному. Большинство анатомов теперь считают, что тела протостомов и дейтеростомов «перевернуты» относительно друг друга, - гипотеза, которая была впервые предложена Жоффруа Сен-Илером для насекомых по сравнению с позвоночными. Так, например, у насекомых есть нервные связки, которые проходят вдоль средней линии вентрального тела, в то время как у всех позвоночных есть спинной мозг, который проходит вдоль средней линии спины (Lichtneckert and Reichert, 2005).

Аннелиды

Черви - это простейшие двустворчатые животные, которые самым простым способом раскрывают основную структуру двуногой нервной системы. Например, у дождевых червей есть двойные нервные тяжи, проходящие по длине тела и сливающиеся у хвоста и рта. Эти нервные связки соединены друг с другом поперечными нервами, напоминающими ступеньки лестницы. Эти поперечные нервы помогают координировать движения двух сторон животного. Два узла на головном конце функционируют как простой мозг. Фоторецепторы в глазных точках животного предоставляют сенсорную информацию о свете и темноте (Adey, WR).

Экдизозоа

Экдизозоа - животные, теряющие кутикулу. К ним относятся нематоды и членистоногие.

Нематоды

Нервная система одного вида нематод, крошечных круглых червей. Caenorhabditis elegans, был нанесен на карту до синаптического уровня. Это стало возможным, потому что у этого вида каждый отдельный червь (без учета мутаций и половых различий) имеет идентичный набор нейронов, с одинаковым расположением и химическими характеристиками и такими же связями с другими клетками. Каждый нейрон и его клеточная линия были записаны, и большая часть, если не все, нейронные связи нанесены на карту. Нервная система C. elegans половой диморфизм нервные системы обоих полов, мужчин и гермафродитов, имеют разное количество нейронов и групп нейронов, которые выполняют специфичные для пола функции. У мужчин ровно 383 нейрона, а у гермафродитов - ровно 302 нейрона (Hobert, 2005), необычная особенность, называемая эвтилией.

Членистоногие

У членистоногих, таких как насекомые и ракообразные, нервная система состоит из ряда ганглиев, соединенных парой вентральных нервных тяжей, идущих вдоль брюшной полости (Chapman, 1998). Большинство сегментов тела имеют по одному ганглию с каждой стороны, но некоторые из них сливаются, образуя мозг и другие большие ганглии. Головной сегмент содержит головной мозг, также известный как надпищеводный ганглий. В нервной системе насекомых мозг анатомически разделен на протоцеребрум, дейтоцеребрум и тритоцеребрум. Сразу за головным мозгом находится подэзофагеальный ганглий, который состоит из трех пар сросшихся ганглиев. Он контролирует ротовой аппарат, слюнные железы и определенные мышцы. У многих членистоногих хорошо развиты органы чувств, в том числе сложные глаза для зрения и антенны для обоняния и ощущения феромонов. Сенсорная информация от этих органов обрабатывается мозгом.

У членистоногих большинство нейронов имеют клеточные тела, расположенные на краю мозга и электрически пассивные - клеточные тела служат только для обеспечения метаболической поддержки и не участвуют в передаче сигналов. Протоплазматическое волокно, называемое первичным нейритом, проходит от тела клетки и обильно разветвляется, при этом некоторые части передают сигналы, а другие части принимают сигналы. Таким образом, большинство частей мозга насекомых имеет тела пассивных клеток, расположенных по периферии, в то время как обработка нервных сигналов происходит в клубке протоплазматических волокон, называемых «нейропилем», внутри (Chapman, 1998). Однако есть важные исключения из этого правила, в том числе грибовидные тела, которые играют центральную роль в обучении и памяти.

«Идентифицированные» нейроны

Нейрон называется идентифицированный если у него есть свойства, которые отличают его от любого другого нейрона того же животного, такие как местоположение, нейротрансмиттер, паттерн экспрессии генов и связь, и если каждый отдельный организм, принадлежащий к тому же виду, имеет один и только один нейрон с одним и тем же набором свойства (Hoyle and Wiersma, 1977). В нервных системах позвоночных очень немногие нейроны «идентифицируются» в этом смысле - считается, что у людей их нет - но в более простых нервных системах некоторые или все нейроны могут быть, таким образом, уникальными. Как уже говорилось выше, у аскариды Caenorhabditis elegans Каждый нейрон в теле уникально идентифицируем, с одним и тем же расположением и одинаковыми связями в каждом отдельном черве.

Мозг многих моллюсков и насекомых также содержит значительное количество идентифицированных нейронов (Hoyle and Wiersma, 1977). У позвоночных наиболее известными идентифицированными нейронами являются гигантские клетки Маутнера рыб (Stein, 1999). У каждой рыбы есть две клетки Маутнера, расположенные в нижней части ствола мозга, одна с левой стороны, а другая с правой. Каждая клетка Маутнера имеет аксон, который пересекает, иннервируя нейроны на том же уровне мозга, а затем движется вниз по спинному мозгу, создавая многочисленные связи на своем пути. Синапсы, генерируемые клеткой Маутнера, настолько мощны, что единственный потенциал действия вызывает серьезную поведенческую реакцию: в течение миллисекунд рыба изгибает свое тело в С-образную форму, затем выпрямляется, тем самым быстро продвигаясь вперед. Функционально это быстрая реакция на побег, которая наиболее легко запускается сильной звуковой волной или волной давления, падающей на орган боковой линии рыбы. Клетки Маутнера - не единственные идентифицированные нейроны у рыб - существует еще около 20 типов, включая пары «аналогов клеток Маутнера» в каждом сегментарном ядре спинного мозга. Хотя клетка Маутнера сама по себе способна вызвать реакцию избегания, в контексте обычного поведения другие типы клеток обычно вносят вклад в формирование амплитуды и направления реакции.

Клетки Маутнера были описаны как «командные нейроны». Командный нейрон - это особый тип идентифицированного нейрона, определяемый как нейрон, который способен индивидуально управлять определенным поведением (Stein, 1999, стр. 112). Такие нейроны чаще всего появляются в системах быстрого бегства различных видов - гигантский аксон кальмара и гигантский синапс кальмара, используемые для новаторских экспериментов в нейрофизиологии из-за своего огромного размера, оба участвуют в схеме быстрого бегства кальмара. Однако концепция командного нейрона стала противоречивой из-за исследований, показывающих, что некоторые нейроны, которые первоначально казались соответствующими описанию, действительно были способны вызывать реакцию только в ограниченном наборе обстоятельств (Simmons and Young, 1999).


Участников

Альфонсо Абизаид, доктор философии, Карлтонский университет
Рави Аллада, доктор медицины, Северо-Западный университет
Шимон Амир, доктор философии, FRSC, Университет Конкордия
Хелен А. Багдоян, доктор философии, Мичиганский университет
Питер А. Бандеттини, доктор философии, Национальный институт психического здоровья
Дебра Бангассер, доктор философии, Темплский университет
Келли Энн Барнс, доктор философии, Национальный институт психического здоровья
Патрик Беллгоуэн, доктор философии, лауреат Института исследований мозга
Рут М. Бенка, доктор медицины, доктор философии, Университет Висконсин-Мэдисон
Крейг Берридж, доктор философии, Университет Висконсин-Мэдисон
Дэниел Дж. Байсс, доктор медицины, Медицинский факультет Питтсбургского университета
Мэри А. Карскадон, доктор философии, Университет Брауна, E.P. Больница Брэдли
Кафуи Дзираса, доктор медицины, доктор философии, Медицинский центр Университета Дьюка
Майкл Ферст, доктор медицины, Психиатрический институт штата Нью-Йорк
Джон Х. Гилмор, доктор медицины, Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл
Майкл Грейсиус, доктор медицины, Медицинский факультет Стэнфордского университета
Дэвид Дж. Купфер, доктор медицины, Западный психиатрический институт и клиника Медицинской школы Питтсбургского университета
Тереза ​​М. Ли, доктор философии, Университет Теннесси
Кельвин О. Лим, доктор медицины, Миннесотский университет
Дара С. Маноач, доктор философии, Массачусетская больница общего профиля, Медицинская школа Гарвардского университета
Дэниел Х. Маталон, доктор медицинских наук, Калифорнийский университет, Сан-Франциско Медицинский центр Сан-Франциско, штат Вирджиния
Дуглас Г. МакМахон, доктор философии, Институт мозга Вандербильта
Рэнди Дж. Нельсон, доктор философии, Медицинский центр Векснера при Университете штата Огайо
Дост Онгур, доктор медицинских наук, Больница Маклин, Медицинская школа Гарвардского университета
Джина По, доктор философии, Мичиганский университет
Яна Шайч-Борг, доктор философии, Санфордский университет
Иветт Шелин, доктор медицины, Медицинский факультет Вашингтонского университета
Джером Сигел, доктор философии, Калифорнийский университет, Лос-Анджелес
Майкл С. Стивенс, доктор философии, Медицинская школа Йельского университета Нейропсихиатрический исследовательский центр Олин Институт жизни / Хартфордская больница
Сьюзан Уитфилд-Габриэли, доктор философии, Массачусетский технологический институт


Радикально новая модель мозга проясняет его структуру

Чтобы обновить эту статью, зайдите в «Мой профиль», а затем «Просмотр сохраненных историй».

Сетевая нейробиология - это не просто новый способ изучения мозга. Это способ приблизиться к сути мозга, к тому, как он на самом деле работает. Иллюстрация: Сэм Уитни

Чтобы обновить эту статью, зайдите в «Мой профиль», а затем «Просмотр сохраненных историй».

В Европе середины XIX века среди первых ученых-исследователей мозга бушевали споры. Как ни странно, это академическое разногласие уходит корнями в псевдонауку френологии, практики измерения ударов на черепе для определения чьей-либо личности. Френология приобрела популярность на ярмарках и была довольно популярна среди широкой публики, но была категорически отвергнута большинством ученых. Для других же этот карнавальный трюк был жемчужиной вдохновения. Френология основывалась на предположении, что разные части мозга связаны с разными чертами и способностями, и эта позиция получила название «локализационизм». И абсурдность измерения черепа не обязательно опровергала это представление.

Но другим не нравилась вонь шарлатанства, цеплявшаяся за любые идеи, связанные с френологией. Этот второй лагерь утверждал, что способности равномерно распределены по всему мозгу, и поэтому повреждение любой одной области мозга будет иметь такой же эффект, как и повреждение любой другой. Споры между этими группами продолжались до 1861 года, когда французский невролог Поль Брока сообщил о пациенте со странным набором симптомов. Хотя этот человек не мог говорить, он был полностью способен понимать язык, и его интеллект, казалось, не пострадал. Когда пациент умер и Брока рассек его мозг, он обнаружил поражение или место серьезного повреждения в нижней части левой части мозга. Это был человек, который получил повреждение мозга в определенной области и потерял очень специфическую способность - в то время как остальные его функции остались нетронутыми! Локализационизм был подтвержден. В течение следующих 150 лет она будет доминирующей позицией в науке о мозге.

Исходя из предположения, что разные части мозга выполняют разные функции, нейробиологи добились значительного прогресса в понимании того, как работает мозг.Они обнаружили, что зрение происходит на затылке, что диадема из ткани в верхней части мозга посылает команды мышцам, чтобы тело могло двигаться, и что небольшая структура под ухом несет особую ответственность за распознавание лица. Все эти области состоят из серого вещества, типа ткани, которая содержит тела нейронных клеток и покрывает поверхность мозга. Под ним находится белое вещество, которое растягивается пучками волокон между областями серого вещества и передает сообщения по всему мозгу. Но хотя выяснить функцию определенного фрагмента серого вещества может быть достаточно просто - найдите кого-нибудь, у кого есть повреждение в этой области, и посмотрите, что он не может сделать, - белое вещество оказалось труднее определить. «В течение долгого времени мы игнорировали эту возможность подключения, потому что не знали, как об этом говорить, - говорит Даниэль Бассетт, профессор биоинженерии в Университете Пенсильвании.

Однако в последние несколько десятилетий такие исследователи, как Бассетт, использовали новые технологии визуализации мозга и математические инструменты, чтобы начать исследовать тайны этих связей. Вместе они сформировали новую дисциплину, известную как сетевая нейробиология. Некоторые исследователи продемонстрировали, что расстройства от шизофрении до инсульта, по-видимому, зависят не от отдельных областей мозга, а от схемы между этими областями. Помимо болезней, другие ученые использовали мозговые сети, чтобы лучше понять, чем отличаются наши личности и другие черты характера. По мере того, как эта область продолжает развиваться, ученые, вооруженные сетевой нейробиологией, могут быть в состоянии предсказать, у кого разовьется конкретное заболевание, понять процессы в мозге, лежащие в основе его симптомов, и разработать более эффективные методы лечения. «Подавляющее количество доказательств говорит о том, что если вы хотите понять функцию мозга, симптомы, заболевания мозга, то фундаментальной единицей работы мозга является не область мозга, а его цепь», - говорит Майкл Фокс, доцент неврологии. в Гарвардской медицинской школе.

Даже на уровне отдельных клеток мозг демонстрирует множество доказательств своего сетевого характера. «Нейроны не имеют сферической формы - у нейронов есть клеточное тело, а затем у них есть этот длинный хвост, который позволяет им соединяться со многими другими клетками», - говорит Бассетт. «Вы даже можете взглянуть на морфологию нейрона и сказать:« Ну что ж, связь должна иметь значение. В противном случае это бы не выглядело так ». Для Бассетта сетевая нейробиология - это не просто новый способ изучения мозга, метод, который может принести в нейробиологию понимание из различных областей. Это, скорее, способ приблизиться к сути мозга, к тому, как он на самом деле работает.


Обнаружена мозговая цепь, контролирующая компульсивное переедание и сахарную зависимость

Компульсивное переедание и сахарная зависимость являются серьезными угрозами для здоровья человека, но потенциальные методы лечения сталкиваются с риском нарушения нормального пищевого поведения, которое имеет решающее значение для выживания. Исследование, опубликованное 29 января в журнале Клетка раскрывает связанную с вознаграждением нейронную цепь, которая специально контролирует компульсивное потребление сахара у мышей, не препятствуя кормлению, необходимому для выживания, обеспечивая новую цель для безопасного и эффективного лечения компульсивного переедания у людей.

«Хотя ожирение и диабет 2 типа являются серьезными проблемами в нашем обществе, многие методы лечения не устраняют основную причину: нездоровое питание», - говорит старший автор исследования Кей Тай из Массачусетского технологического института. «Наши открытия впечатляют, потому что они повышают вероятность того, что мы могли бы разработать лечение, которое выборочно ограничивает компульсивное переедание без изменения здорового пищевого поведения».

Компульсивное переедание - это тип поведения, связанного с поиском награды, похожий на наркоманию. Но главное различие между этими двумя типами поведения заключается в том, что для выживания необходимо питание, что подчеркивает необходимость разграничения мозговых цепей, участвующих в компульсивном переедании, и нормального питания для разработки безопасных и эффективных методов лечения. Тай и ее команда подозревали, что нервный путь от латерального гипоталамуса к вентральной тегментальной области может играть важную роль в компульсивном переедании, потому что эти области мозга участвуют в поведении, связанном с вознаграждением, таком как прием пищи, сексуальная активность и наркомания.

Чтобы проверить эту идею, Тай и ее команда использовали метод, называемый оптогенетикой, который включает в себя генетическую модификацию определенных популяций нейронов для экспрессии светочувствительных белков, которые контролируют нервную возбудимость, а затем доставку синего или желтого света через оптическое волокно для активации или подавления. те клетки соответственно. Активация пути от латерального гипоталамуса к вентральной тегментальной области заставляла сытых мышей тратить больше времени на кормление и увеличивала количество раз, когда мыши тыкали носом в порт, чтобы получить сахарное вознаграждение, даже когда им приходилось пересекать платформу который наносил удары ногой, чтобы добраться до награды. Напротив, ингибирование одного и того же пути уменьшало это компульсивное поведение, связанное с поиском сахара, без снижения потребления пищи у голодных мышей, предполагая, что разные нейронные цепи контролируют кормление у голодных животных.

В независимом исследовании, опубликованном 29 января в КлеткаГаррет Стубер из Медицинской школы Университета Северной Каролины и его команда аналогичным образом использовали оптогенетический подход на мышах для выявления нейронов в латеральном гипоталамусе, которые контролируют как кормление, так и стремление к вознаграждению. Изображая активность сотен отдельных нейронов латерального гипоталамуса, когда мыши свободно исследовали область с едой или работали, чтобы получить сладкое вознаграждение, они также обнаружили отдельные подмножества нейронов, которые либо опосредуют поведение поиска пищи, либо реагируют на потребление вознаграждения.

По словам Тая, логично, что мозговые цепи эволюционировали для поддержки переедания дефицитной сладкой пищи, когда эти ценные источники энергии временно становятся доступными в определенные сезоны. Но зимой он может быть адаптирован для отдельных нейронных цепей, чтобы заставить голодных животных есть любую доступную пищу, но потреблять меньше в целом, чтобы рационально использовать ограниченные ресурсы.

«Однако в нашем современном обществе нет недостатка в вкусных продуктах, а продукты с высоким содержанием сахара или жира часто даже более доступны, чем свежие продукты или белки», - говорит Тай. «Мы еще не адаптировались к миру, в котором наблюдается переизбыток сахара, поэтому эти схемы, которые заставляют нас набивать себя сладостями, теперь служат для создания новой проблемы со здоровьем. Открытие специфической нервной схемы, лежащей в основе компульсивного потребления сахара, может проложить путь к развитию целенаправленной лекарственной терапии для эффективного лечения этой широко распространенной проблемы ».


Когда мозг находится в состоянии покоя, ряд различных областей функционально связаны. Они имеют тенденцию организовываться в сети. Ричиарди и другие. сравнили данные изображений мозга и экспрессии генов, чтобы построить вычислительные модели этих сетей. Эти функциональные сети поддерживаются коррелированной экспрессией основного набора из 161 гена. В этом наборе преобладают гены, кодирующие ионные каналы и другие синаптические функции, такие как высвобождение нейромедиатора.

Во время отдыха активность мозга синхронизируется между различными областями, широко распределенными по всему мозгу, образуя функциональные сети. Однако молекулярные механизмы, поддерживающие функциональную связность, остаются неопределенными. Мы показываем, что функциональные сети мозга, определенные с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии в состоянии покоя, можно резюмировать, используя меры коррелированной экспрессии генов в наборе данных посмертной ткани мозга. Набор из 136 идентифицируемых генов значительно обогащен ионными каналами. Полиморфизм в этом наборе генов значительно влияет на функциональную связность в состоянии покоя у большой выборки здоровых подростков. Уровни экспрессии этих генов также в значительной степени связаны с связностью аксонов у мышей. Результаты предоставляют конвергентные, мультимодальные доказательства того, что функциональные сети в состоянии покоя коррелируют с организованной активностью десятков генов, связанных с активностью ионных каналов и синаптической функцией.

Активность мозга в состоянии покоя демонстрирует внутреннюю низкочастотную синхронизацию между анатомически различными областями мозга (1). При наблюдении с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) эта согласованность между регионами (функциональная связность) определяет от 15 до 20 сетей мозга, связанных с такими каноническими функциями, как зрение, язык, эпизодическая память и пространственное внимание (24). Эти функциональные сети нарушены при нескольких нейродегенеративных и психоневрологических заболеваниях (5) и могут составлять карты, сопровождаемые нейродегенеративными заболеваниями, транссинаптически марширующими по мозгу (6). Хотя было показано, что возможность подключения в сети режима по умолчанию (DMN) (7) и топологические меры сетей всего мозга (8) являются наследственными, набор генов, способствующих функциональной связности, остается неизвестным. Чтобы решить этот вопрос, мы применили подход сетевого моделирования как к данным нейровизуализации, так и к данным экспрессии генов.

Используя данные фМРТ в состоянии покоя от 15 здоровых субъектов-правшей (восемь женщин, возраст от 18 до 29 лет), мы вычислили 14 хорошо известных и воспроизводимых функциональных сетей (рис. S1) (9) с помощью независимого компонентного анализа (ICA). Затем мы нанесли на карту образцы из набора данных человеческого микроматрицы Института исследований мозга Аллена (AIBS) (шесть субъектов, двое - оба полушария, четыре - одно полушарие, одна женщина, возрастной диапазон от 24 до 57 лет, всего 3702 образца мозга) (таблица S1. ) (10) к этим сетям с использованием нормализованных координат Монреальского неврологического института (MNI). Чтобы избежать систематических ошибок из-за грубых различий в транскрипции в разных областях мозга, мы исключили базальные ганглии, мозжечок и глубокое серое вещество (включая гиппокамп), оставив только образцы коры головного мозга (файл данных S1). Это удалило сеть базальных ганглиев, оставив 13 сетей. Из 1777 образцов коры 501 были сопоставлены с 13 функциональными сетями, а 1276 - с «несетевыми» областями мозга. Мы сосредоточили анализ на четырех больших неперекрывающихся сетях: дорсальный режим по умолчанию (dDMN), заметность, сенсомоторная и визуально-пространственная (рис. 1A), всего 241 образец. Эти четыре сети были выбраны потому, что они хорошо описаны в литературе по визуализации (2, 1114), состоят из несмежных областей в обоих полушариях и имеют адекватный охват в данных AIBS (рис. 1B).

(А) Четыре представляющие интерес функциональные сети. Красный, задний режим по умолчанию - желтый, заметный зеленый, визуально-пространственный синий, сенсомоторный. (B) Образцы мозга AIBS, назначенные их соответствующей функциональной сети. Сплошные кружки - это образцы, назначенные для четырех представляющих интерес сетей, светлые кружки - образцы из девяти других сетей, а точки - образцы несетевых AIBS.

Мы использовали транскрипционное сходство профилей экспрессии генов между образцами ткани мозга, чтобы определить сети коррелированной экспрессии генов. В мозге мышей сходство транскрипции отражает цитоархитектуру (15), но в человеческом мозге различия между неокортексом более тонкие (10). В отличие от сетей коэкспрессии генов, которые количественно определяют отношения ген-ген в образцах тканей (16), коррелированная сеть экспрессии генов количественно определяет взаимосвязь между тканями и генами. Узлы определялись образцами ткани головного мозга (рис. 1В). Края были взвешены по сходству между векторами значений экспрессии генов в каждом образце. После предварительной обработки и назначения одного зонда для каждого из 16 906 генов (файл данных S2) (17), мы измерили сходство выражений с помощью корреляции Пирсона (17), установив отрицательную корреляцию на ноль. Затем мы спросили, существуют ли наблюдаемые генетические корреляты для организации функциональной сети: являются ли корреляции экспрессии генов в функционально сгруппированных регионах выше, чем можно ожидать случайно?

Мы определили долю силы в функциональных сетях как меру взаимосвязи между коррелированной экспрессией генов внутри и вне набора представляющих интерес функциональных сетей. Обозначение W сумма всех весов ребер во всех функциональных сетях, Wя сумма весов в четырех представляющих интерес функциональных сетях, и Т общая сила графа мозга (сумма всех весов ребер, связывающих полный граф из 1777 узлов), доля силы равна S = Wя/(ТW). Более высокие значения S означают, что образцы в наборе функциональных сетей более похожи друг на друга по сравнению с остальными областями мозга (рис. S2). Мы оценили значимость с помощью перестановочного тестирования (18), случайным образом перетасовывая в 10000 раз назначение выборки в сеть в полном графе из 1777 узлов. В дополнение к рассмотрению только образцов коры головного мозга, чтобы избежать смещения результатов в сторону аналогичных тканей (10), перед вычислением мы удалили ребра, связывающие два образца, принадлежащие к одному классу тканей [определенному с помощью региональной онтологии (рис. S3 и таблица S4)]. Группирование образцов экспрессии генов в соответствии с функциональными сетями дало более высокую долю силы, чем у других группировок образцов, пространственная организация функциональных сетей соответствовала регионам, которые имеют более сильно коррелированную экспрессию генов, чем ожидалось случайно (п & lt 10 −4). Учитывая, что мы использовали только образцы коры головного мозга, что мы удалили края, связывающие ткани одного и того же класса, и что функциональные сети распределены пространственно, этот результат не может быть результатом пространственной близости или общего тканевого сходства.

Затем мы попытались определить, какие гены, в частности, определяют взаимосвязь между коррелированной экспрессией генов и функциональными сетями. Мы вычислили предельное влияние каждого гена на долю силы всех четырех функциональных сетей вместе (17) и ранжировал гены по всем шести различным двусторонним расщеплениям шести субъектов (17). Затем мы вычислили статистику перекрытия списков (19) между двумя подгруппами мозга с вероятностью ложного обнаружения (FDR) 5%. Объединив результаты шести разделений, окончательный список был получен путем выбора стабильности (20), выбирая гены, которые появляются в большинстве расщеплений (четыре или более из шести). Это привело к согласованному списку из 136 генов (таблица S2).

Мы подтвердили наши результаты in vivo (дополнительный текст), используя парные данные однонуклеотидного полиморфизма (SNP) в масштабе всего генома и записи фМРТ в состоянии покоя (rs-fMRI) в п = 259 14-летних (126 девочек) из базы данных IMAGEN (21), в котором есть больше предметов, но не все из них можно было использовать (файл данных S3) (17). Доля силы для объединенных четырех сетей в данных rs-fMRI была вычислена для каждого субъекта (как в данных экспрессии гена AIBS) и использована в качестве фенотипа количественной визуализации в исследовании общегеномных ассоциаций (GWAS) (рис. S4). , с поправкой на несколько ковариат, включая движение. Мы вычислили z статистика (22) для обогащения п значения в согласованном списке. Генетические вариации в согласованном списке были в значительной степени связаны с фракцией силы rs-fMRI in vivo (z = 2.55, п = 0,006). Таким образом, не только уровни экспрессии генов, но и общие полиморфизмы в консенсусных генах были связаны с силой функциональных сетей. Субъекты на обоих концах спектра мультилокусных генетических оценок [представляющих мультиаллельный эффект генов в согласованном списке на фенотип функциональной связности (17)] показали определенные различия в силе функциональной связности в основном внутри самих функциональных сетей, но также и между функциональными сетями (Рис. 2 и Рис. S5).

Разница в функциональной связности in vivo между средними показателями 20 лучших и 20 худших субъектов в IMAGEN, ранжированных по шкале генотипа относительно согласованного списка генов. (А) Матрица разностей, отсортированная по функциональной сети (различия корреляции меньше | 0,05 | не показаны). Положительные значения указывают на связи, которые сильнее у субъектов с высоким генотипом, а отрицательные значения указывают на обратное. Связи в основном увеличиваются внутри функциональных сетей, но также и между некоторыми функциональными сетями. (B) Сагиттальный вид в пространстве MNI на внутрисетевые связи, которые сильнее у субъектов с высоким генотипом. Области (диски) кодируются в соответствии с функциональной сетью, к которой они принадлежат: красный, задний режим по умолчанию - желтый, заметный зеленый, визуально-пространственный синий, сенсомоторный. Соединения (линии) имеют цветовую кодировку в соответствии с их функциональными сетями. (CТо же самое для связей, которые сильнее у субъектов с низким генотипом. Большинство связей усиливается у субъектов с высоким генотипом.

Затем мы исследовали взаимосвязь между нашим списком генов и связностью аксональных проекций, лежащих в основе функциональных сетей. Мы использовали атлас мозга мыши Института Аллена (15), который предлагает тщательно отобранные данные экспрессии всего генома вместе с недавней мезомасштабной моделью связи мышей, полученной из Атласа связности мозга мыши Аллена (AMBCA) (23). Чтобы сопоставить человеческие данные, мы сосредоточились на изокортексе мыши и использовали парцелляцию из 38 областей (рис. 3А) (23). Используя 57 ортологов мышей для нашего согласованного списка генов, мы получили коррелированную сеть экспрессии генов, представляющую транскрипционное сходство между этими 38 регионами. Мы вычислили нормализованную симметричную матрицу связности по значимым связям в модели ипсилатеральной связности AMBCA (17). Мы протестировали связь между графом связности мыши и графом транскрипционного сходства (рис. 3, B и C), используя модифицированную процедуру Mantel, мы случайным образом выбрали подмножества генов того же размера, что и наш консенсусный список ортологов, 10 000 раз, чтобы получить нулевое распределение. . Корреляция между сходством транскрипции в этих 38 мезомасштабных областях изокортекса и их связностью с аксонами была значительно выше при использовании нашего списка, чем ожидалось случайно (п = 0,011, или п = 0,022 при использовании модели контралатеральной связности).

(АИзокортекс мыши разделен на 38 областей (23). (BСоответствующие симметризованные, пороговые и нормированные веса ипсилатеральной связности аксонов. (C) Транскрипционное сходство (генетическая корреляция) с использованием нашего согласованного списка генов.

Наконец, мы классифицировали согласованный список генов с помощью онтологии генов (GO), вычислив статистическое избыточное представление для биологических процессов (BP), клеточного компонента (CC) и молекулярной функции (MF) с помощью базы данных для аннотаций, визуализации и интегрированного обнаружения (DAVID). ) 6,7 (24). Единственная значимая аннотация MF [п & lt 0,05, коэффициент обнаружения ложных данных по Бенджамини-Хохбергу (FDRBH) – Исправлено], связанных с переносом ионов. Аннотации BP не имели значения. Четыре из шести значимых аннотаций CC (п & lt 0,03 FDRBH) касались ионных каналов, в частности, с участием натриевых каналов, таких как SCN4B, или рецепторов, таких как GABRA5 (полный список аннотаций доступен в таблицах S5 и S6). Значимые ассоциации с девятью заболеваниями, включая болезнь Альцгеймера и шизофрению (п & lt 0,05 FDRBH), которые являются сетевыми нарушениями, также были обнаружены (таблица S10). Мы проверили аннотации in vivo на данных IMAGEN, ограничив анализ этими семью важными терминами GO. Генетическая изменчивость всех терминов GO, кроме 1, была в значительной степени связана с функциональной связностью in vivo (z & gt 4.02, п & lt 2,8 × 10 −5 без поправок) (таблица S9). Использование базы данных транскриптомов мыши (25), мы также обнаружили, что 39 ортологов мышей из нашего списка были значительно обогащены нейронами, 19 - астроцитами и 14 - олигодендроцитами (76 не были значительно сверхэкспрессированы ни в одном из этих трех типов клеток). Это предполагает, что взаимосвязь между экспрессией генов и пространственной организацией в функциональные сети может быть связана с нейронными процессами больше, чем с поддержкой клеточных процессов или процессов белого вещества.

Функциональные сети имеют фундаментальное значение для многих мозговых процессов человека. Здесь мы показываем, что сила сети коррелировала с экспрессией генов, тесно связанных с синаптической функцией. Сохранение связи между функциональными сетями и экспрессией генов на протяжении всей жизни (IMAGEN, 14-летние AIBS, 24-55-летние) примечательно и частично может быть объяснено относительной стабилизацией межрегионального транскрипционного сходства с подросткового возраста. и далее (26). Гены в нашем списке также могут играть роль в определенных заболеваниях, некоторые из которых связаны с нарушениями мозга, такими как болезнь Альцгеймера и шизофрения (27), патогенез которого, как считается, частично связан с аномальной связностью. Помимо людей, похоже, что аналогичные механизмы распространяются и на низших животных, потому что наш список в значительной степени связан с нейронными связями мышей, а несколько функций генов из нашего списка были обнаружены в исследовании, посвященном изучению генов, поддерживающих нейронные связи у грызунов (таблицы S3, S7 и S8 ) (28). Таким образом, наши результаты показывают, что на разных стадиях развития и у разных видов функциональные связи в мозговых сетях неразрывно связаны с механизмом синаптической коммуникации.


Резюме

Астроциты - это большая и разнообразная популяция морфологически сложных клеток, которые существуют во всех нервных системах многих видов. Прогресс последних двух десятилетий показал, что астроциты опосредуют физиологические и патологические процессы развития. Однако давний открытый вопрос заключается в том, как астроциты регулируют нейронные цепи способами, которые имеют поведенческое значение. В связи с этим мы резюмируем недавние исследования с использованием Caenorhabditis elegans, Drosophila melanogaster, Данио Рерио, а также Mus musculus. Данные показывают, что различные механизмы астроцитов работают в течение секунд или в гораздо более длительных временных масштабах внутри нейронных цепей и формируют несколько поведенческих выходов. Мы также говорим о заболеваниях человека, которые имеют известную первичную астроцитарную основу. Мы предполагаем, что включение астроцитов в механистические, теоретические и вычислительные исследования нейронных цепей открывает новые перспективы для понимания поведения, его регуляции и его проявлений, связанных с заболеванием.


Видовые различия в региональной экспрессии генов

Различно экспрессируемые гены были идентифицированы [коэффициент ложного обнаружения (FDR) & lt 0,01] в каждом регионе путем сравнения обобщенных линейных моделей с видами в качестве основного фактора и партией в качестве кофактора. Мы обнаружили, что 25,9% мРНК (6866 из 26 514) и 40,6% miRNA (603 из 1485 зрелых miRNA, включенных в анализ) по-разному экспрессируются между по крайней мере двумя видами в одной или нескольких областях. В общей сложности 11,9% мРНК (3154) и 13,6% miРНК (202), представляющих различные функциональные категории, демонстрировали специфичную для человека повышающую регуляцию (H & gt C = M) или понижающую регуляцию (H & lt C = M) ( 1, A и B и таблицы S2 - S4), с наибольшим количеством дифференциально экспрессируемых генов, наблюдаемых в полосатом теле, за которым следуют таламус, первичная зрительная кора и дорсолатеральная префронтальная кора (рис. S8 и таблица S3). Эти наблюдения не были связаны с вариациями в соотношении основных типов клеток между видами (рис. S9).

(АМатрица пузырьков, показывающая количество генов мРНК с консервативной экспрессией (серые кружки), видоспецифической повышающей регуляцией (темные кружки) или понижающей регуляцией (светлые кружки). Последующие сравнения описаны в таблице S2. H, человек C, шимпанзе M, макака. (B) Межвидовые паттерны нормализованной экспрессии miRNA во всех регионах. Рекомендации указывают разницу в ± 2 раза. (C) Примеры кодирующих и некодирующих белок генов, демонстрирующих глобальную и региональную специфическую для человека повышающую регуляцию (красные кружки с черными границами) или понижающую регуляцию (синие кружки с черными границами). Дополнительная информация и подтверждения представлены на рис. От S10 до S12. MFC, медиальная префронтальная кора OFC, орбитальная префронтальная кора DFC, дорсолатеральная префронтальная кора VFC, вентролатеральная префронтальная кора M1C, первичная моторная кора S1C, первичная соматосенсорная кора IPC, нижняя задняя теменная кора A1C, первичная слуховая кора STC, верхняя нижняя височная кора ITC кора V1C, первичная зрительная кора HIP, AMY гиппокампа, STR миндалины, MD полосатого тела, медиодорсальное ядро ​​таламуса CBC, кора мозжечка.

Среди 3154 генов мРНК со специфической для человека дифференциальной экспрессией только 22 были активированы, а 9 - подавлены во всех проанализированных областях (рис. S10). Только 3 гена по-разному экспрессировались в проанализированных областях неокортекса: TWIST1 (подавляется), регулятор транскрипции нервных генов, мутировавший при синдроме Сэтре-Чотцена, расстройстве, связанном с умственной отсталостью (20) (Рис. 1C и рис. S11, A и B), и две функционально не охарактеризованные lincRNA (РП11-364П22.1 а также CTB-78F1.1) (с повышенным регулированием). Остальные 3120 генов мРНК демонстрировали специфичную для человека дифференциальную экспрессию в одной или подгруппе областей мозга или неокортикальных областях (фиг. 1C, фиг. S10 и таблица S3). Среди miRNAs 10,4% (155) и 3,2% (47) были активированы или подавлены, соответственно, в человеческом мозге, причем многие из них демонстрируют регионально-специфические паттерны (Fig. 1B и Fig. S12). Примеры, прошедшие независимую проверку, включают: PKD2L1 (активируется в неокортикальных областях, кроме первичной моторной коры), ген, кодирующий ионный канал (21) ВСТРЕТИЛИСЬ (активируется в префронтальной коре), ген, участвующий в расстройстве аутистического спектра (22) ZP2 (активируется в мозжечке), ген, кодирующий белок, опосредующий распознавание сперматозоидов и яйцеклеток (23) и несколько miRNA (фиг. 1C и фиг. S11 и S12).


Т-клетки и нейроны разговаривают друг с другом

Эшли Йегер
1 октября 2020 г.

Тирояоне Бромбахер сидела в своей лаборатории в Кейптаунском университете и смотрела видео, как мышь-альбинос плавает вокруг ванны шириной в метр, наполненной водой. Животное, у которого отсутствовал иммунный белок интерлейкин 13 (IL-13), искало место для отдыха, но не могло найти подставку из прозрачного оргстекла, которая стояла в одном конце бассейна, прямо под поверхностью воды. Вместо этого он плавал и плавал, несколько раз пересекая ванну, пока, наконец, не нашел платформу, на которой мог стоять. Снова и снова, в повторяющихся испытаниях, мышь не могла узнать, где находится платформа. Между тем мыши дикого типа научились довольно быстро и неоднократно подплывали прямо к платформе. «Когда вы исключили IL-13, [мыши] просто не могли учиться», - говорит Бромбахер, изучающий взаимосвязь психологии, нейробиологии и иммунологии.

Интересно, что происходит, Бромбахер решил препарировать мозг мышей и губчатые оболочки, называемые мозговыми оболочками, которые отделяют нервную ткань от черепа. Она хотела знать, общаются ли нервная система и иммунная система с помощью таких белков, как IL-13. Хотя у мышей с нокаутом не было IL-13, в 2017 году она сообщила, что мозговые оболочки мышей дикого типа были переполнены цитокином. Бромбахер и ее коллеги пришли к выводу, что иммунный белок, находящийся сразу за пределами мозга, действительно играет решающую роль в обучении и памяти.

Еще в 2004 году исследования на грызунах показали, что нейроны и поддерживающие их клетки излучают сигналы, которые позволяют иммунной системе пассивно контролировать мозг на предмет патогенов, токсинов и мусора, которые могут образовываться во время обучения и формирования памяти, и что в ответ молекулы иммунной системы могут связываться с нейронами, чтобы влиять на обучение, память и социальное поведение. Вместе с исследованиями резидентных иммунных клеток мозга, называемых микроглией, эта работа опровергла догму, существовавшую с 1940-х годов, о том, что мозг является «иммунным привилегированным», полностью отрезанным от иммунной системы.

Бромбахер и другие сейчас начинают определять, как происходит коммуникация между нервной системой и иммунной системой. В 2012 году молекулярная визуализация показала, что флуоресцентно меченые белки могут проходить через слой выступов или «ножек» нейрональных поддерживающих клеток, называемых астроцитами. Астроциты - это звездчатые клетки, которые расположены на границе нервной и менингеальной тканей, а их стопный слой вдоль кровеносных сосудов головного мозга является барьером, отделяющим спинномозговую жидкость (CSF), водянистую жидкость, которая покрывает головной и спинной мозг, от нейроны центральной нервной системы. Ученые полагают, что если эти флуоресцентно меченые молекулы могут пересекать слой астроцитов и перемещаться в мозг и из него, то же самое могут сделать и белки иммунной системы на основе спинномозговой жидкости, которые меньше по размеру.

Эксперименты также показали, что цитокины в крови могут преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ, который, помимо стенки ножек астроцитов, включает плотный слой эндотелиальных клеток, окружающих сосудистую сеть головного мозга, и могут влиять на нейроны. коммуникации, отмечает Бромбахер, осуществляется посредством взаимодействия иммунных цитокинов с самими астроцитами: кажется, что сигнальные молекулы вообще не должны проникать в нервную ткань, чтобы влиять на мозг. Ее работа показывает, например, как цитокины, такие как IL- 13 стимулируют астроциты высвобождать нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и другие белки, которые способствуют развитию нервной системы и влияют на обучение и память.

Это направление работы привело к быстрому развитию нейроиммунологии, растущей области исследований, которая фокусируется на понимании способов, которыми нервная система использует иммунные клетки во время нормального функционирования, и как это взаимодействие играет роль в обучении, памяти и социальных отношениях. поведение, а также неврологические заболевания. Некоторые исследователи даже предполагают, что иммунная система может быть ключом к лечению некоторых форм нарушения когнитивных функций.


Резюме

Астроциты - это большая и разнообразная популяция морфологически сложных клеток, которые существуют во всех нервных системах многих видов. Прогресс последних двух десятилетий показал, что астроциты опосредуют физиологические и патологические процессы развития. Однако давний открытый вопрос заключается в том, как астроциты регулируют нейронные цепи способами, которые имеют поведенческое значение. В связи с этим мы резюмируем недавние исследования с использованием Caenorhabditis elegans, Дрозофила меланогастер, Данио Рерио, а также Mus musculus. Данные показывают, что различные механизмы астроцитов работают в течение секунд или в гораздо более длительных временных масштабах внутри нейронных цепей и формируют несколько поведенческих выходов. Мы также говорим о заболеваниях человека, которые имеют известную первичную астроцитарную основу. Мы предполагаем, что включение астроцитов в механистические, теоретические и вычислительные исследования нейронных цепей открывает новые перспективы для понимания поведения, его регуляции и его проявлений, связанных с заболеванием.


Радикально новая модель мозга проясняет его структуру

Чтобы обновить эту статью, зайдите в «Мой профиль», а затем «Просмотр сохраненных историй».

Сетевая нейробиология - это не просто новый способ изучения мозга. Это способ приблизиться к сути мозга, к тому, как он на самом деле работает. Иллюстрация: Сэм Уитни

Чтобы обновить эту статью, зайдите в «Мой профиль», а затем «Просмотр сохраненных историй».

В Европе середины XIX века среди первых ученых-исследователей мозга бушевали споры. Как ни странно, это академическое разногласие уходит корнями в псевдонауку френологии, практики измерения ударов на черепе для определения чьей-либо личности. Френология приобрела популярность на ярмарках и была довольно популярна среди широкой публики, но была категорически отвергнута большинством ученых. Для других же этот карнавальный трюк был жемчужиной вдохновения. Френология основывалась на предположении, что разные части мозга связаны с разными чертами и способностями, и эта позиция получила название «локализационизм». И абсурдность измерения черепа не обязательно опровергала это представление.

Но другим не нравилась вонь шарлатанства, цеплявшаяся за любые идеи, связанные с френологией. Этот второй лагерь утверждал, что способности равномерно распределены по всему мозгу, и поэтому повреждение любой одной области мозга будет иметь такой же эффект, как и повреждение любой другой. Споры между этими группами продолжались до 1861 года, когда французский невролог Поль Брока сообщил о пациенте со странным набором симптомов. Хотя этот человек не мог говорить, он был полностью способен понимать язык, и его интеллект, казалось, не пострадал. Когда пациент умер и Брока рассек его мозг, он обнаружил поражение или место серьезного повреждения в нижней части левой части мозга. Это был человек, который получил повреждение мозга в определенной области и потерял очень специфическую способность - в то время как остальные его функции остались нетронутыми! Локализационизм был подтвержден. В течение следующих 150 лет она будет доминирующей позицией в науке о мозге.

Исходя из предположения, что разные части мозга выполняют разные функции, нейробиологи добились значительного прогресса в понимании того, как работает мозг. Они обнаружили, что зрение происходит на затылке, что диадема из ткани в верхней части мозга посылает команды мышцам, чтобы тело могло двигаться, и что небольшая структура под ухом несет особую ответственность за распознавание лица. Все эти области состоят из серого вещества, типа ткани, которая содержит тела нейронных клеток и покрывает поверхность мозга. Под ним находится белое вещество, которое растягивается пучками волокон между областями серого вещества и передает сообщения по всему мозгу. Но хотя выяснить функцию определенного фрагмента серого вещества может быть достаточно просто - найдите кого-нибудь, у кого есть повреждение в этой области, и посмотрите, что он не может сделать, - белое вещество оказалось труднее определить. «В течение долгого времени мы игнорировали эту возможность подключения, потому что не знали, как об этом говорить, - говорит Даниэль Бассетт, профессор биоинженерии в Университете Пенсильвании.

Однако в последние несколько десятилетий такие исследователи, как Бассетт, использовали новые технологии визуализации мозга и математические инструменты, чтобы начать исследовать тайны этих связей. Вместе они сформировали новую дисциплину, известную как сетевая нейробиология. Некоторые исследователи продемонстрировали, что расстройства от шизофрении до инсульта, по-видимому, зависят не от отдельных областей мозга, а от схемы между этими областями. Помимо болезней, другие ученые использовали мозговые сети, чтобы лучше понять, чем отличаются наши личности и другие черты характера. По мере того, как эта область продолжает развиваться, ученые, вооруженные сетевой нейробиологией, могут быть в состоянии предсказать, у кого разовьется конкретное заболевание, понять процессы в мозге, лежащие в основе его симптомов, и разработать более эффективные методы лечения. «Подавляющее количество доказательств говорит о том, что если вы хотите понять функцию мозга, симптомы, заболевания мозга, то фундаментальной единицей работы мозга является не область мозга, а его цепь», - говорит Майкл Фокс, доцент неврологии. в Гарвардской медицинской школе.

Даже на уровне отдельных клеток мозг демонстрирует множество доказательств своего сетевого характера. «Нейроны не имеют сферической формы - у нейронов есть клеточное тело, а затем у них есть этот длинный хвост, который позволяет им соединяться со многими другими клетками», - говорит Бассетт. «Вы даже можете взглянуть на морфологию нейрона и сказать:« Ну что ж, связь должна иметь значение. В противном случае это бы не выглядело так ». Для Бассетта сетевая нейробиология - это не просто новый способ изучения мозга, метод, который может принести в нейробиологию понимание из различных областей. Это, скорее, способ приблизиться к сути мозга, к тому, как он на самом деле работает.


Сравнительная анатомия и эволюция

Нейронные предшественники в губках

У губок нет клеток, связанных друг с другом синаптическими соединениями, то есть у них нет нейронов и, следовательно, нет нервной системы. Однако у них есть гомологи многих генов, которые играют ключевую роль в синаптической функции у других животных. Недавние исследования показали, что клетки губок экспрессируют группу белков, которые группируются вместе, образуя структуру, напоминающую постсинаптическую плотность (принимающая сигнал часть синапса) (Sakarya, 2007). Однако функция этой структуры в настоящее время неясна. Хотя клетки губки не демонстрируют синаптической передачи, они взаимодействуют друг с другом посредством волн кальция и других импульсов, которые опосредуют некоторые простые действия, такие как сокращение всего тела (Джейкобс и другие., 2007).

Radiata

Медузы, гребневики и родственные им животные имеют диффузные нервные сети, а не центральную нервную систему. У большинства медуз нервная сеть более или менее равномерно распределена по телу, у гребешков она сосредоточена около рта. Нервные сети состоят из сенсорных нейронов, которые улавливают химические, тактильные и визуальные сигналы мотонейронов, которые могут активировать сокращения стенки тела и промежуточных нейронов, которые обнаруживают паттерны активности сенсорных нейронов и, в ответ, посылают сигналы в группы мотонейронов. В некоторых случаях группы промежуточных нейронов группируются в дискретные ганглии (Рупперт и другие., 2004).

Развитие нервной системы у лучевых желез относительно неструктурировано. В отличие от bilaterians, у radiata есть только два первичных клеточных слоя, энтодерма и эктодерма. Нейроны генерируются из особого набора эктодермальных клеток-предшественников, которые также служат предшественниками для любого другого типа эктодермальных клеток (Sanes и другие., 2006).

Bilateria

Подавляющее большинство существующих животных - билатерии, то есть животные, у которых левая и правая стороны являются приблизительными зеркальными отображениями друг друга. Считается, что все bilateria произошли от общего червеобразного предка, который появился в кембрийский период, 550–600 миллионов лет назад (Balavoine, 2003). Основная форма билатерального тела представляет собой трубку с полой кишкой, идущей от рта к анусу, и нервный тяж (или два параллельных нервных тяжа) с расширением («ганглием») для каждого сегмента тела с особенно большим ганглием. спереди, называемый «мозгом». Окончательно не установлено, унаследована ли родовая форма билатерианской центральной нервной системы от так называемых «урбилатерий» - последнего общего предка всех существующих билатерий - или отдельные линии развивали аналогичные структуры параллельно (Northcutt, 2012 ).С одной стороны, наличие общего набора генетических маркеров, а также трехчастной структуры мозга, характерной для широко разделенных видов (Hirth, 2010), предполагают общее происхождение, с другой стороны, тот факт, что некоторые современные типы билатерий (например, as echinoderms) лишены центрального нервного шнура, в то время как многие из них не имеют явно трехчастного мозга, что указывает на то, что это могло быть примитивным состоянием (Northcutt, 2012).

Позвоночные, кольчатые червяки, ракообразные и насекомые демонстрируют сегментированный билатерианский план тела на уровне нервной системы. У млекопитающих спинной мозг содержит серию сегментарных ганглиев, каждый из которых дает начало двигательным и сенсорным нервам, которые иннервируют часть поверхности тела и подлежащую мускулатуру. На конечностях схема иннервации сложна, но на туловище она дает серию узких полос. Три верхних сегмента принадлежат головному мозгу, давая начало переднему, среднему и заднему мозгу (Ghysen, 2003).

На основании событий, происходящих на очень ранних стадиях эмбрионального развития, Bilaterians можно разделить на две группы (superphyla), которые называются протостомами и дейтеростомами (Erwin и другие., 2002). Deuterostomes включают позвоночных, а также иглокожих, гемихордовых (в основном желудевых червей) и Xenoturbellidans (Bourlat и другие., 2006). Протостомы, более разнообразная группа, включают членистоногих, моллюсков и многочисленные типы червей. Между этими двумя группами существует фундаментальное различие в расположении нервной системы внутри тела: протостомы имеют нервный шнур на вентральной (обычно нижней) стороне тела, тогда как у дейтеростомов нервный шнур находится на дорсальной (обычно верхней) стороне тела. ) боковая сторона. Фактически, многие аспекты тела инвертируются между двумя группами, включая паттерны экспрессии нескольких генов, которые демонстрируют градиенты от дорсального к вентральному. Большинство анатомов теперь считают, что тела протостомов и дейтеростомов «перевернуты» относительно друг друга, - гипотеза, которая была впервые предложена Жоффруа Сен-Илером для насекомых по сравнению с позвоночными. Так, например, у насекомых есть нервные связки, которые проходят вдоль средней линии вентрального тела, в то время как у всех позвоночных есть спинной мозг, который проходит вдоль средней линии спины (Lichtneckert and Reichert, 2005).

Аннелиды

Черви - это простейшие двустворчатые животные, которые самым простым способом раскрывают основную структуру двуногой нервной системы. Например, у дождевых червей есть двойные нервные тяжи, проходящие по длине тела и сливающиеся у хвоста и рта. Эти нервные связки соединены друг с другом поперечными нервами, напоминающими ступеньки лестницы. Эти поперечные нервы помогают координировать движения двух сторон животного. Два узла на головном конце функционируют как простой мозг. Фоторецепторы в глазных точках животного предоставляют сенсорную информацию о свете и темноте (Adey, WR).

Экдизозоа

Экдизозоа - животные, теряющие кутикулу. К ним относятся нематоды и членистоногие.

Нематоды

Нервная система одного вида нематод, крошечных круглых червей. Caenorhabditis elegans, был нанесен на карту до синаптического уровня. Это стало возможным, потому что у этого вида каждый отдельный червь (без учета мутаций и половых различий) имеет идентичный набор нейронов, с одинаковым расположением и химическими характеристиками и такими же связями с другими клетками. Каждый нейрон и его клеточная линия были записаны, и большая часть, если не все, нейронные связи нанесены на карту. Нервная система C. elegans половой диморфизм нервные системы обоих полов, мужчин и гермафродитов, имеют разное количество нейронов и групп нейронов, которые выполняют специфичные для пола функции. У мужчин ровно 383 нейрона, а у гермафродитов - ровно 302 нейрона (Hobert, 2005), необычная особенность, называемая эвтилией.

Членистоногие

У членистоногих, таких как насекомые и ракообразные, нервная система состоит из ряда ганглиев, соединенных парой вентральных нервных тяжей, идущих вдоль брюшной полости (Chapman, 1998). Большинство сегментов тела имеют по одному ганглию с каждой стороны, но некоторые из них сливаются, образуя мозг и другие большие ганглии. Головной сегмент содержит головной мозг, также известный как надпищеводный ганглий. В нервной системе насекомых мозг анатомически разделен на протоцеребрум, дейтоцеребрум и тритоцеребрум. Сразу за головным мозгом находится подэзофагеальный ганглий, который состоит из трех пар сросшихся ганглиев. Он контролирует ротовой аппарат, слюнные железы и определенные мышцы. У многих членистоногих хорошо развиты органы чувств, в том числе сложные глаза для зрения и антенны для обоняния и ощущения феромонов. Сенсорная информация от этих органов обрабатывается мозгом.

У членистоногих большинство нейронов имеют клеточные тела, расположенные на краю мозга и электрически пассивные - клеточные тела служат только для обеспечения метаболической поддержки и не участвуют в передаче сигналов. Протоплазматическое волокно, называемое первичным нейритом, проходит от тела клетки и обильно разветвляется, при этом некоторые части передают сигналы, а другие части принимают сигналы. Таким образом, большинство частей мозга насекомых имеет тела пассивных клеток, расположенных по периферии, в то время как обработка нервных сигналов происходит в клубке протоплазматических волокон, называемых «нейропилем», внутри (Chapman, 1998). Однако есть важные исключения из этого правила, в том числе грибовидные тела, которые играют центральную роль в обучении и памяти.

«Идентифицированные» нейроны

Нейрон называется идентифицированный если у него есть свойства, которые отличают его от любого другого нейрона того же животного, такие как местоположение, нейротрансмиттер, паттерн экспрессии генов и связь, и если каждый отдельный организм, принадлежащий к тому же виду, имеет один и только один нейрон с одним и тем же набором свойства (Hoyle and Wiersma, 1977). В нервных системах позвоночных очень немногие нейроны «идентифицируются» в этом смысле - считается, что у людей их нет - но в более простых нервных системах некоторые или все нейроны могут быть, таким образом, уникальными. Как уже говорилось выше, у аскариды Caenorhabditis elegans Каждый нейрон в теле уникально идентифицируем, с одним и тем же расположением и одинаковыми связями в каждом отдельном черве.

Мозг многих моллюсков и насекомых также содержит значительное количество идентифицированных нейронов (Hoyle and Wiersma, 1977). У позвоночных наиболее известными идентифицированными нейронами являются гигантские клетки Маутнера рыб (Stein, 1999). У каждой рыбы есть две клетки Маутнера, расположенные в нижней части ствола мозга, одна с левой стороны, а другая с правой. Каждая клетка Маутнера имеет аксон, который пересекает, иннервируя нейроны на том же уровне мозга, а затем движется вниз по спинному мозгу, создавая многочисленные связи на своем пути. Синапсы, генерируемые клеткой Маутнера, настолько мощны, что единственный потенциал действия вызывает серьезную поведенческую реакцию: в течение миллисекунд рыба изгибает свое тело в С-образную форму, затем выпрямляется, тем самым быстро продвигаясь вперед. Функционально это быстрая реакция на побег, которая наиболее легко запускается сильной звуковой волной или волной давления, падающей на орган боковой линии рыбы. Клетки Маутнера - не единственные идентифицированные нейроны у рыб - существует еще около 20 типов, включая пары «аналогов клеток Маутнера» в каждом сегментарном ядре спинного мозга. Хотя клетка Маутнера сама по себе способна вызвать реакцию избегания, в контексте обычного поведения другие типы клеток обычно вносят вклад в формирование амплитуды и направления реакции.

Клетки Маутнера были описаны как «командные нейроны». Командный нейрон - это особый тип идентифицированного нейрона, определяемый как нейрон, который способен индивидуально управлять определенным поведением (Stein, 1999, стр. 112). Такие нейроны чаще всего появляются в системах быстрого бегства различных видов - гигантский аксон кальмара и гигантский синапс кальмара, используемые для новаторских экспериментов в нейрофизиологии из-за своего огромного размера, оба участвуют в схеме быстрого бегства кальмара. Однако концепция командного нейрона стала противоречивой из-за исследований, показывающих, что некоторые нейроны, которые первоначально казались соответствующими описанию, действительно были способны вызывать реакцию только в ограниченном наборе обстоятельств (Simmons and Young, 1999).


Участников

Альфонсо Абизаид, доктор философии, Карлтонский университет
Рави Аллада, доктор медицины, Северо-Западный университет
Шимон Амир, доктор философии, FRSC, Университет Конкордия
Хелен А. Багдоян, доктор философии, Мичиганский университет
Питер А. Бандеттини, доктор философии, Национальный институт психического здоровья
Дебра Бангассер, доктор философии, Темплский университет
Келли Энн Барнс, доктор философии, Национальный институт психического здоровья
Патрик Беллгоуэн, доктор философии, лауреат Института исследований мозга
Рут М. Бенка, доктор медицины, доктор философии, Университет Висконсин-Мэдисон
Крейг Берридж, доктор философии, Университет Висконсин-Мэдисон
Дэниел Дж. Байсс, доктор медицины, Медицинский факультет Питтсбургского университета
Мэри А. Карскадон, доктор философии, Университет Брауна, E.P. Больница Брэдли
Кафуи Дзираса, доктор медицины, доктор философии, Медицинский центр Университета Дьюка
Майкл Ферст, доктор медицины, Психиатрический институт штата Нью-Йорк
Джон Х. Гилмор, доктор медицины, Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл
Майкл Грейсиус, доктор медицины, Медицинский факультет Стэнфордского университета
Дэвид Дж. Купфер, доктор медицины, Западный психиатрический институт и клиника Медицинской школы Питтсбургского университета
Тереза ​​М. Ли, доктор философии, Университет Теннесси
Кельвин О. Лим, доктор медицины, Миннесотский университет
Дара С. Маноач, доктор философии, Массачусетская больница общего профиля, Медицинская школа Гарвардского университета
Дэниел Х. Маталон, доктор медицинских наук, Калифорнийский университет, Сан-Франциско Медицинский центр Сан-Франциско, штат Вирджиния
Дуглас Г. МакМахон, доктор философии, Институт мозга Вандербильта
Рэнди Дж. Нельсон, доктор философии, Медицинский центр Векснера при Университете штата Огайо
Дост Онгур, доктор медицинских наук, Больница Маклин, Медицинская школа Гарвардского университета
Джина По, доктор философии, Мичиганский университет
Яна Шайч-Борг, доктор философии, Санфордский университет
Иветт Шелин, доктор медицины, Медицинский факультет Вашингтонского университета
Джером Сигел, доктор философии, Калифорнийский университет, Лос-Анджелес
Майкл С. Стивенс, доктор философии, Медицинская школа Йельского университета Нейропсихиатрический исследовательский центр Олин Институт жизни / Хартфордская больница
Сьюзан Уитфилд-Габриэли, доктор философии, Массачусетский технологический институт


Обнаружена мозговая цепь, контролирующая компульсивное переедание и сахарную зависимость

Компульсивное переедание и сахарная зависимость являются серьезными угрозами для здоровья человека, но потенциальные методы лечения сталкиваются с риском нарушения нормального пищевого поведения, которое имеет решающее значение для выживания. Исследование, опубликованное 29 января в журнале Клетка раскрывает связанную с вознаграждением нейронную цепь, которая специально контролирует компульсивное потребление сахара у мышей, не препятствуя кормлению, необходимому для выживания, обеспечивая новую цель для безопасного и эффективного лечения компульсивного переедания у людей.

«Хотя ожирение и диабет 2 типа являются серьезными проблемами в нашем обществе, многие методы лечения не устраняют основную причину: нездоровое питание», - говорит старший автор исследования Кей Тай из Массачусетского технологического института. «Наши открытия впечатляют, потому что они повышают вероятность того, что мы могли бы разработать лечение, которое выборочно ограничивает компульсивное переедание без изменения здорового пищевого поведения».

Компульсивное переедание - это тип поведения, связанного с поиском награды, похожий на наркоманию. Но главное различие между этими двумя типами поведения заключается в том, что для выживания необходимо питание, что подчеркивает необходимость разграничения мозговых цепей, участвующих в компульсивном переедании, и нормального питания для разработки безопасных и эффективных методов лечения. Тай и ее команда подозревали, что нервный путь от латерального гипоталамуса к вентральной тегментальной области может играть важную роль в компульсивном переедании, потому что эти области мозга участвуют в поведении, связанном с вознаграждением, таком как прием пищи, сексуальная активность и наркомания.

Чтобы проверить эту идею, Тай и ее команда использовали метод, называемый оптогенетикой, который включает в себя генетическую модификацию определенных популяций нейронов для экспрессии светочувствительных белков, которые контролируют нервную возбудимость, а затем доставку синего или желтого света через оптическое волокно для активации или подавления. те клетки соответственно. Активация пути от латерального гипоталамуса к вентральной тегментальной области заставляла сытых мышей тратить больше времени на кормление и увеличивала количество раз, когда мыши тыкали носом в порт, чтобы получить сахарное вознаграждение, даже когда им приходилось пересекать платформу который наносил удары ногой, чтобы добраться до награды. Напротив, ингибирование одного и того же пути уменьшало это компульсивное поведение, связанное с поиском сахара, без снижения потребления пищи у голодных мышей, предполагая, что разные нейронные цепи контролируют кормление у голодных животных.

В независимом исследовании, опубликованном 29 января в КлеткаГаррет Стубер из Медицинской школы Университета Северной Каролины и его команда аналогичным образом использовали оптогенетический подход на мышах для выявления нейронов в латеральном гипоталамусе, которые контролируют как кормление, так и стремление к вознаграждению. Изображая активность сотен отдельных нейронов латерального гипоталамуса, когда мыши свободно исследовали область с едой или работали, чтобы получить сладкое вознаграждение, они также обнаружили отдельные подмножества нейронов, которые либо опосредуют поведение поиска пищи, либо реагируют на потребление вознаграждения.

По словам Тая, логично, что мозговые цепи эволюционировали для поддержки переедания дефицитной сладкой пищи, когда эти ценные источники энергии временно становятся доступными в определенные сезоны. Но зимой он может быть адаптирован для отдельных нейронных цепей, чтобы заставить голодных животных есть любую доступную пищу, но потреблять меньше в целом, чтобы рационально использовать ограниченные ресурсы.

«Однако в нашем современном обществе нет недостатка в вкусных продуктах, а продукты с высоким содержанием сахара или жира часто даже более доступны, чем свежие продукты или белки», - говорит Тай. «Мы еще не адаптировались к миру, в котором наблюдается переизбыток сахара, поэтому эти схемы, которые заставляют нас набивать себя сладостями, теперь служат для создания новой проблемы со здоровьем. Открытие специфической нервной схемы, лежащей в основе компульсивного потребления сахара, может проложить путь к развитию целенаправленной лекарственной терапии для эффективного лечения этой широко распространенной проблемы ».


Когда мозг находится в состоянии покоя, ряд различных областей функционально связаны. Они имеют тенденцию организовываться в сети. Ричиарди и другие. сравнили данные изображений мозга и экспрессии генов, чтобы построить вычислительные модели этих сетей. Эти функциональные сети поддерживаются коррелированной экспрессией основного набора из 161 гена. В этом наборе преобладают гены, кодирующие ионные каналы и другие синаптические функции, такие как высвобождение нейромедиатора.

Во время отдыха активность мозга синхронизируется между различными областями, широко распределенными по всему мозгу, образуя функциональные сети. Однако молекулярные механизмы, поддерживающие функциональную связность, остаются неопределенными. Мы показываем, что функциональные сети мозга, определенные с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии в состоянии покоя, можно резюмировать, используя меры коррелированной экспрессии генов в наборе данных посмертной ткани мозга. Набор из 136 идентифицируемых генов значительно обогащен ионными каналами. Полиморфизм в этом наборе генов значительно влияет на функциональную связность в состоянии покоя у большой выборки здоровых подростков. Уровни экспрессии этих генов также в значительной степени связаны с связностью аксонов у мышей. Результаты предоставляют конвергентные, мультимодальные доказательства того, что функциональные сети в состоянии покоя коррелируют с организованной активностью десятков генов, связанных с активностью ионных каналов и синаптической функцией.

Активность мозга в состоянии покоя демонстрирует внутреннюю низкочастотную синхронизацию между анатомически различными областями мозга (1). При наблюдении с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) эта согласованность между регионами (функциональная связность) определяет от 15 до 20 сетей мозга, связанных с такими каноническими функциями, как зрение, язык, эпизодическая память и пространственное внимание (24). Эти функциональные сети нарушены при нескольких нейродегенеративных и психоневрологических заболеваниях (5) и могут составлять карты, сопровождаемые нейродегенеративными заболеваниями, транссинаптически марширующими по мозгу (6). Хотя было показано, что возможность подключения в сети режима по умолчанию (DMN) (7) и топологические меры сетей всего мозга (8) являются наследственными, набор генов, способствующих функциональной связности, остается неизвестным. Чтобы решить этот вопрос, мы применили подход сетевого моделирования как к данным нейровизуализации, так и к данным экспрессии генов.

Используя данные фМРТ в состоянии покоя от 15 здоровых субъектов-правшей (восемь женщин, возраст от 18 до 29 лет), мы вычислили 14 хорошо известных и воспроизводимых функциональных сетей (рис. S1) (9) с помощью независимого компонентного анализа (ICA). Затем мы нанесли на карту образцы из набора данных человеческого микроматрицы Института исследований мозга Аллена (AIBS) (шесть субъектов, двое - оба полушария, четыре - одно полушарие, одна женщина, возрастной диапазон от 24 до 57 лет, всего 3702 образца мозга) (таблица S1. ) (10) к этим сетям с использованием нормализованных координат Монреальского неврологического института (MNI). Чтобы избежать систематических ошибок из-за грубых различий в транскрипции в разных областях мозга, мы исключили базальные ганглии, мозжечок и глубокое серое вещество (включая гиппокамп), оставив только образцы коры головного мозга (файл данных S1). Это удалило сеть базальных ганглиев, оставив 13 сетей. Из 1777 образцов коры 501 были сопоставлены с 13 функциональными сетями, а 1276 - с «несетевыми» областями мозга. Мы сосредоточили анализ на четырех больших неперекрывающихся сетях: дорсальный режим по умолчанию (dDMN), заметность, сенсомоторная и визуально-пространственная (рис. 1A), всего 241 образец. Эти четыре сети были выбраны потому, что они хорошо описаны в литературе по визуализации (2, 1114), состоят из несмежных областей в обоих полушариях и имеют адекватный охват в данных AIBS (рис. 1B).

(А) Четыре представляющие интерес функциональные сети. Красный, задний режим по умолчанию - желтый, заметный зеленый, визуально-пространственный синий, сенсомоторный. (B) Образцы мозга AIBS, назначенные их соответствующей функциональной сети. Сплошные кружки - это образцы, назначенные для четырех представляющих интерес сетей, светлые кружки - образцы из девяти других сетей, а точки - образцы несетевых AIBS.

Мы использовали транскрипционное сходство профилей экспрессии генов между образцами ткани мозга, чтобы определить сети коррелированной экспрессии генов. В мозге мышей сходство транскрипции отражает цитоархитектуру (15), но в человеческом мозге различия между неокортексом более тонкие (10). В отличие от сетей коэкспрессии генов, которые количественно определяют отношения ген-ген в образцах тканей (16), коррелированная сеть экспрессии генов количественно определяет взаимосвязь между тканями и генами. Узлы определялись образцами ткани головного мозга (рис. 1В). Края были взвешены по сходству между векторами значений экспрессии генов в каждом образце.После предварительной обработки и назначения одного зонда для каждого из 16 906 генов (файл данных S2) (17), мы измерили сходство выражений с помощью корреляции Пирсона (17), установив отрицательную корреляцию на ноль. Затем мы спросили, существуют ли наблюдаемые генетические корреляты для организации функциональной сети: являются ли корреляции экспрессии генов в функционально сгруппированных регионах выше, чем можно ожидать случайно?

Мы определили долю силы в функциональных сетях как меру взаимосвязи между коррелированной экспрессией генов внутри и вне набора представляющих интерес функциональных сетей. Обозначение W сумма всех весов ребер во всех функциональных сетях, Wя сумма весов в четырех представляющих интерес функциональных сетях, и Т общая сила графа мозга (сумма всех весов ребер, связывающих полный граф из 1777 узлов), доля силы равна S = Wя/(ТW). Более высокие значения S означают, что образцы в наборе функциональных сетей более похожи друг на друга по сравнению с остальными областями мозга (рис. S2). Мы оценили значимость с помощью перестановочного тестирования (18), случайным образом перетасовывая в 10000 раз назначение выборки в сеть в полном графе из 1777 узлов. В дополнение к рассмотрению только образцов коры головного мозга, чтобы избежать смещения результатов в сторону аналогичных тканей (10), перед вычислением мы удалили ребра, связывающие два образца, принадлежащие к одному классу тканей [определенному с помощью региональной онтологии (рис. S3 и таблица S4)]. Группирование образцов экспрессии генов в соответствии с функциональными сетями дало более высокую долю силы, чем у других группировок образцов, пространственная организация функциональных сетей соответствовала регионам, которые имеют более сильно коррелированную экспрессию генов, чем ожидалось случайно (п & lt 10 −4). Учитывая, что мы использовали только образцы коры головного мозга, что мы удалили края, связывающие ткани одного и того же класса, и что функциональные сети распределены пространственно, этот результат не может быть результатом пространственной близости или общего тканевого сходства.

Затем мы попытались определить, какие гены, в частности, определяют взаимосвязь между коррелированной экспрессией генов и функциональными сетями. Мы вычислили предельное влияние каждого гена на долю силы всех четырех функциональных сетей вместе (17) и ранжировал гены по всем шести различным двусторонним расщеплениям шести субъектов (17). Затем мы вычислили статистику перекрытия списков (19) между двумя подгруппами мозга с вероятностью ложного обнаружения (FDR) 5%. Объединив результаты шести разделений, окончательный список был получен путем выбора стабильности (20), выбирая гены, которые появляются в большинстве расщеплений (четыре или более из шести). Это привело к согласованному списку из 136 генов (таблица S2).

Мы подтвердили наши результаты in vivo (дополнительный текст), используя парные данные однонуклеотидного полиморфизма (SNP) в масштабе всего генома и записи фМРТ в состоянии покоя (rs-fMRI) в п = 259 14-летних (126 девочек) из базы данных IMAGEN (21), в котором есть больше предметов, но не все из них можно было использовать (файл данных S3) (17). Доля силы для объединенных четырех сетей в данных rs-fMRI была вычислена для каждого субъекта (как в данных экспрессии гена AIBS) и использована в качестве фенотипа количественной визуализации в исследовании общегеномных ассоциаций (GWAS) (рис. S4). , с поправкой на несколько ковариат, включая движение. Мы вычислили z статистика (22) для обогащения п значения в согласованном списке. Генетические вариации в согласованном списке были в значительной степени связаны с фракцией силы rs-fMRI in vivo (z = 2.55, п = 0,006). Таким образом, не только уровни экспрессии генов, но и общие полиморфизмы в консенсусных генах были связаны с силой функциональных сетей. Субъекты на обоих концах спектра мультилокусных генетических оценок [представляющих мультиаллельный эффект генов в согласованном списке на фенотип функциональной связности (17)] показали определенные различия в силе функциональной связности в основном внутри самих функциональных сетей, но также и между функциональными сетями (Рис. 2 и Рис. S5).

Разница в функциональной связности in vivo между средними показателями 20 лучших и 20 худших субъектов в IMAGEN, ранжированных по шкале генотипа относительно согласованного списка генов. (А) Матрица разностей, отсортированная по функциональной сети (различия корреляции меньше | 0,05 | не показаны). Положительные значения указывают на связи, которые сильнее у субъектов с высоким генотипом, а отрицательные значения указывают на обратное. Связи в основном увеличиваются внутри функциональных сетей, но также и между некоторыми функциональными сетями. (B) Сагиттальный вид в пространстве MNI на внутрисетевые связи, которые сильнее у субъектов с высоким генотипом. Области (диски) кодируются в соответствии с функциональной сетью, к которой они принадлежат: красный, задний режим по умолчанию - желтый, заметный зеленый, визуально-пространственный синий, сенсомоторный. Соединения (линии) имеют цветовую кодировку в соответствии с их функциональными сетями. (CТо же самое для связей, которые сильнее у субъектов с низким генотипом. Большинство связей усиливается у субъектов с высоким генотипом.

Затем мы исследовали взаимосвязь между нашим списком генов и связностью аксональных проекций, лежащих в основе функциональных сетей. Мы использовали атлас мозга мыши Института Аллена (15), который предлагает тщательно отобранные данные экспрессии всего генома вместе с недавней мезомасштабной моделью связи мышей, полученной из Атласа связности мозга мыши Аллена (AMBCA) (23). Чтобы сопоставить человеческие данные, мы сосредоточились на изокортексе мыши и использовали парцелляцию из 38 областей (рис. 3А) (23). Используя 57 ортологов мышей для нашего согласованного списка генов, мы получили коррелированную сеть экспрессии генов, представляющую транскрипционное сходство между этими 38 регионами. Мы вычислили нормализованную симметричную матрицу связности по значимым связям в модели ипсилатеральной связности AMBCA (17). Мы протестировали связь между графом связности мыши и графом транскрипционного сходства (рис. 3, B и C), используя модифицированную процедуру Mantel, мы случайным образом выбрали подмножества генов того же размера, что и наш консенсусный список ортологов, 10 000 раз, чтобы получить нулевое распределение. . Корреляция между сходством транскрипции в этих 38 мезомасштабных областях изокортекса и их связностью с аксонами была значительно выше при использовании нашего списка, чем ожидалось случайно (п = 0,011, или п = 0,022 при использовании модели контралатеральной связности).

(АИзокортекс мыши разделен на 38 областей (23). (BСоответствующие симметризованные, пороговые и нормированные веса ипсилатеральной связности аксонов. (C) Транскрипционное сходство (генетическая корреляция) с использованием нашего согласованного списка генов.

Наконец, мы классифицировали согласованный список генов с помощью онтологии генов (GO), вычислив статистическое избыточное представление для биологических процессов (BP), клеточного компонента (CC) и молекулярной функции (MF) с помощью базы данных для аннотаций, визуализации и интегрированного обнаружения (DAVID). ) 6,7 (24). Единственная значимая аннотация MF [п & lt 0,05, коэффициент обнаружения ложных данных по Бенджамини-Хохбергу (FDRBH) – Исправлено], связанных с переносом ионов. Аннотации BP не имели значения. Четыре из шести значимых аннотаций CC (п & lt 0,03 FDRBH) касались ионных каналов, в частности, с участием натриевых каналов, таких как SCN4B, или рецепторов, таких как GABRA5 (полный список аннотаций доступен в таблицах S5 и S6). Значимые ассоциации с девятью заболеваниями, включая болезнь Альцгеймера и шизофрению (п & lt 0,05 FDRBH), которые являются сетевыми нарушениями, также были обнаружены (таблица S10). Мы проверили аннотации in vivo на данных IMAGEN, ограничив анализ этими семью важными терминами GO. Генетическая изменчивость всех терминов GO, кроме 1, была в значительной степени связана с функциональной связностью in vivo (z & gt 4.02, п & lt 2,8 × 10 −5 без поправок) (таблица S9). Использование базы данных транскриптомов мыши (25), мы также обнаружили, что 39 ортологов мышей из нашего списка были значительно обогащены нейронами, 19 - астроцитами и 14 - олигодендроцитами (76 не были значительно сверхэкспрессированы ни в одном из этих трех типов клеток). Это предполагает, что взаимосвязь между экспрессией генов и пространственной организацией в функциональные сети может быть связана с нейронными процессами больше, чем с поддержкой клеточных процессов или процессов белого вещества.

Функциональные сети имеют фундаментальное значение для многих мозговых процессов человека. Здесь мы показываем, что сила сети коррелировала с экспрессией генов, тесно связанных с синаптической функцией. Сохранение связи между функциональными сетями и экспрессией генов на протяжении всей жизни (IMAGEN, 14-летние AIBS, 24-55-летние) примечательно и частично может быть объяснено относительной стабилизацией межрегионального транскрипционного сходства с подросткового возраста. и далее (26). Гены в нашем списке также могут играть роль в определенных заболеваниях, некоторые из которых связаны с нарушениями мозга, такими как болезнь Альцгеймера и шизофрения (27), патогенез которого, как считается, частично связан с аномальной связностью. Помимо людей, похоже, что аналогичные механизмы распространяются и на низших животных, потому что наш список в значительной степени связан с нейронными связями мышей, а несколько функций генов из нашего списка были обнаружены в исследовании, посвященном изучению генов, поддерживающих нейронные связи у грызунов (таблицы S3, S7 и S8 ) (28). Таким образом, наши результаты показывают, что на разных стадиях развития и у разных видов функциональные связи в мозговых сетях неразрывно связаны с механизмом синаптической коммуникации.


Видовые различия в региональной экспрессии генов

Различно экспрессируемые гены были идентифицированы [коэффициент ложного обнаружения (FDR) & lt 0,01] в каждом регионе путем сравнения обобщенных линейных моделей с видами в качестве основного фактора и партией в качестве кофактора. Мы обнаружили, что 25,9% мРНК (6866 из 26 514) и 40,6% miRNA (603 из 1485 зрелых miRNA, включенных в анализ) по-разному экспрессируются между по крайней мере двумя видами в одной или нескольких областях. В общей сложности 11,9% мРНК (3154) и 13,6% miРНК (202), представляющих различные функциональные категории, демонстрировали специфичную для человека повышающую регуляцию (H & gt C = M) или понижающую регуляцию (H & lt C = M) ( 1, A и B и таблицы S2 - S4), с наибольшим количеством дифференциально экспрессируемых генов, наблюдаемых в полосатом теле, за которым следуют таламус, первичная зрительная кора и дорсолатеральная префронтальная кора (рис. S8 и таблица S3). Эти наблюдения не были связаны с вариациями в соотношении основных типов клеток между видами (рис. S9).

(АМатрица пузырьков, показывающая количество генов мРНК с консервативной экспрессией (серые кружки), видоспецифической повышающей регуляцией (темные кружки) или понижающей регуляцией (светлые кружки). Последующие сравнения описаны в таблице S2. H, человек C, шимпанзе M, макака. (B) Межвидовые паттерны нормализованной экспрессии miRNA во всех регионах. Рекомендации указывают разницу в ± 2 раза. (C) Примеры кодирующих и некодирующих белок генов, демонстрирующих глобальную и региональную специфическую для человека повышающую регуляцию (красные кружки с черными границами) или понижающую регуляцию (синие кружки с черными границами). Дополнительная информация и подтверждения представлены на рис. От S10 до S12. MFC, медиальная префронтальная кора OFC, орбитальная префронтальная кора DFC, дорсолатеральная префронтальная кора VFC, вентролатеральная префронтальная кора M1C, первичная моторная кора S1C, первичная соматосенсорная кора IPC, нижняя задняя теменная кора A1C, первичная слуховая кора STC, верхняя нижняя височная кора ITC кора V1C, первичная зрительная кора HIP, AMY гиппокампа, STR миндалины, MD полосатого тела, медиодорсальное ядро ​​таламуса CBC, кора мозжечка.

Среди 3154 генов мРНК со специфической для человека дифференциальной экспрессией только 22 были активированы, а 9 - подавлены во всех проанализированных областях (рис. S10). Только 3 гена по-разному экспрессировались в проанализированных областях неокортекса: TWIST1 (подавляется), регулятор транскрипции нервных генов, мутировавший при синдроме Сэтре-Чотцена, расстройстве, связанном с умственной отсталостью (20) (Рис. 1C и рис. S11, A и B), и две функционально не охарактеризованные lincRNA (РП11-364П22.1 а также CTB-78F1.1) (с повышенным регулированием). Остальные 3120 генов мРНК демонстрировали специфичную для человека дифференциальную экспрессию в одной или подгруппе областей мозга или неокортикальных областях (фиг. 1C, фиг. S10 и таблица S3). Среди miRNAs 10,4% (155) и 3,2% (47) были активированы или подавлены, соответственно, в человеческом мозге, причем многие из них демонстрируют регионально-специфические паттерны (Fig. 1B и Fig. S12). Примеры, прошедшие независимую проверку, включают: PKD2L1 (активируется в неокортикальных областях, кроме первичной моторной коры), ген, кодирующий ионный канал (21) ВСТРЕТИЛИСЬ (активируется в префронтальной коре), ген, участвующий в расстройстве аутистического спектра (22) ZP2 (активируется в мозжечке), ген, кодирующий белок, опосредующий распознавание сперматозоидов и яйцеклеток (23) и несколько miRNA (фиг. 1C и фиг. S11 и S12).


Т-клетки и нейроны разговаривают друг с другом

Эшли Йегер
1 октября 2020 г.

Тирояоне Бромбахер сидела в своей лаборатории в Кейптаунском университете и смотрела видео, как мышь-альбинос плавает вокруг ванны шириной в метр, наполненной водой. Животное, у которого отсутствовал иммунный белок интерлейкин 13 (IL-13), искало место для отдыха, но не могло найти подставку из прозрачного оргстекла, которая стояла в одном конце бассейна, прямо под поверхностью воды. Вместо этого он плавал и плавал, несколько раз пересекая ванну, пока, наконец, не нашел платформу, на которой мог стоять. Снова и снова, в повторяющихся испытаниях, мышь не могла узнать, где находится платформа. Между тем мыши дикого типа научились довольно быстро и неоднократно подплывали прямо к платформе. «Когда вы исключили IL-13, [мыши] просто не могли учиться», - говорит Бромбахер, изучающий взаимосвязь психологии, нейробиологии и иммунологии.

Интересно, что происходит, Бромбахер решил препарировать мозг мышей и губчатые оболочки, называемые мозговыми оболочками, которые отделяют нервную ткань от черепа. Она хотела знать, общаются ли нервная система и иммунная система с помощью таких белков, как IL-13. Хотя у мышей с нокаутом не было IL-13, в 2017 году она сообщила, что мозговые оболочки мышей дикого типа были переполнены цитокином. Бромбахер и ее коллеги пришли к выводу, что иммунный белок, находящийся сразу за пределами мозга, действительно играет решающую роль в обучении и памяти.

Еще в 2004 году исследования на грызунах показали, что нейроны и поддерживающие их клетки излучают сигналы, которые позволяют иммунной системе пассивно контролировать мозг на предмет патогенов, токсинов и мусора, которые могут образовываться во время обучения и формирования памяти, и что в ответ молекулы иммунной системы могут связываться с нейронами, чтобы влиять на обучение, память и социальное поведение. Вместе с исследованиями резидентных иммунных клеток мозга, называемых микроглией, эта работа опровергла догму, существовавшую с 1940-х годов, о том, что мозг является «иммунным привилегированным», полностью отрезанным от иммунной системы.

Бромбахер и другие сейчас начинают определять, как происходит коммуникация между нервной системой и иммунной системой. В 2012 году молекулярная визуализация показала, что флуоресцентно меченые белки могут проходить через слой выступов или «ножек» нейрональных поддерживающих клеток, называемых астроцитами. Астроциты - это звездчатые клетки, которые расположены на границе нервной и менингеальной тканей, а их стопный слой вдоль кровеносных сосудов головного мозга является барьером, отделяющим спинномозговую жидкость (CSF), водянистую жидкость, которая покрывает головной и спинной мозг, от нейроны центральной нервной системы. Ученые полагают, что если эти флуоресцентно меченые молекулы могут пересекать слой астроцитов и перемещаться в мозг и из него, то же самое могут сделать и белки иммунной системы на основе спинномозговой жидкости, которые меньше по размеру.

Эксперименты также показали, что цитокины в крови могут преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ, который, помимо стенки ножек астроцитов, включает плотный слой эндотелиальных клеток, окружающих сосудистую сеть головного мозга, и могут влиять на нейроны. коммуникации, отмечает Бромбахер, осуществляется посредством взаимодействия иммунных цитокинов с самими астроцитами: кажется, что сигнальные молекулы вообще не должны проникать в нервную ткань, чтобы влиять на мозг. Ее работа показывает, например, как цитокины, такие как IL- 13 стимулируют астроциты высвобождать нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и другие белки, которые способствуют развитию нервной системы и влияют на обучение и память.

Это направление работы привело к быстрому развитию нейроиммунологии, растущей области исследований, которая фокусируется на понимании способов, которыми нервная система использует иммунные клетки во время нормального функционирования, и как это взаимодействие играет роль в обучении, памяти и социальных отношениях. поведение, а также неврологические заболевания. Некоторые исследователи даже предполагают, что иммунная система может быть ключом к лечению некоторых форм нарушения когнитивных функций.


Блок обнаружения

Хотя угрозы различаются для разных видов, здесь мы сосредоточимся на грызунах, поскольку они являются наиболее часто используемыми модельными организмами для изучения цепей страха.

Существует три основных класса угроз, вызывающих врожденный страх у грызунов: хищники, агрессивные представители одного и того же вида и внутренняя информация, такая как болезненные стимулы или сигналы удушья. Все эти типы угроз мозг обнаруживает с помощью различных сенсорных модальностей, включая обоняние, зрение, слух и ноцицепцию. Интересно то, что многие примеры показывают, что сигналов от одной сенсорной модальности, такой как запах хищника, движущаяся тень сверху или ультразвуковые сигналы, независимо друг от друга достаточно, чтобы вызвать острую защитную реакцию.

Обонятельные сигналы угрозы

В отличие от людей, грызуны в основном полагаются на свое обоняние для сбора информации об окружающей среде. Большинство обонятельных сигналов обладают способностью управлять поведением посредством эмпирических ассоциаций, однако подмножество пахучих веществ врожденно вызывает защитные реакции (Stowers and Kuo, 2015). К ним относятся запахи выделений организма, таких как моча, фекалии или слюна хищников, в том числе кошачьих, крыс, змей и хищных птиц (Isogai et al. 2011), а также запахи от подвергнутых стрессу сородичей (Brechbühl et al. 2008 Stowers and Logan 2010). Розен и др., 2015). Был идентифицирован ряд производных от хищников отдельных молекул, способных вызывать врожденный страх, в том числе гомологи белка в моче из кошачьей шерсти (Papes et al. 2010), 2-фенилэтиламин из мочи плотоядных животных (Ferrero et al. 2011) и 2,4,5-триметилтиазолин (ТМТ) из фекалий лисицы (Rosen et al. 2015).

Обнаружение запахов, сигнализирующих об опасности, основывается на двух основных системах: основной обонятельной системе (MOS) и дополнительной обонятельной системе (AOS). MOS способна обнаруживать чрезвычайно широкий спектр летучих молекул, передающих информацию об окружающей среде, тогда как AOS, по-видимому, выполняет более специализированную функцию для обнаружения запахов от других людей. В частности, AOS воспринимает феромоны (Dulac and Torello 2003), которые сигнализируют о внутривидовой информации, и кайромоны, т. Е. Отдушки, полученные от неконспецифических особей, таких как хищники (Ben-Shaul et al. 2010 Papes et al. 2010).Кроме того, третий обонятельный орган, расположенный в носовой полости, система ганглиозных клеток Грюнеберга, передает обонятельные сигналы опасности, в основном поступающие от травмированных сородичей (Brechbühl et al. 2008). Интересно, что все эти обонятельные системы могут напрямую инструктировать реакции страха на разные пахучие хищники, рекрутирующие частично расходящиеся нисходящие мозговые цепи (Takahashi 2014 Pérez-Gómez et al. 2015).

MOS обнаруживает летучие запахи через сенсорные нейроны обонятельного эпителия, которые проецируются в определенные структуры в главной обонятельной луковице (MOB), называемой клубочками, тогда как AOS обнаруживает химические вещества жидкой фазы через вомероназальный орган (VNO), хеморецептивную структуру, расположенную в основание носовой перегородки, которое проецируется на дополнительную обонятельную луковицу (AOB Meredith 1991 Breer et al. 2006 Isogai et al. 2011). Подробное понимание функции MOS в цепи врожденного страха получено в исследованиях с использованием полученной из фекалий лисы молекулы TMT в качестве сигнала хищника (обзор см. В Rosen et al.2015). TMT обнаруживается нейронами назального эпителия, проецирующимися на митральные клетки в задней дорсальной обонятельной луковице (Kobayakawa et al. 2007 Matsumoto et al. 2010), которые, в свою очередь, проецируются на переднюю кортикальную миндалину (CoA, Miyamichi et al. 2011) , структура, управляющая защитным поведением (Root et al., 2014). Соответственно, оптогенетическое ингибирование CoA снижает индуцированное TMT защитное поведение, тогда как избирательной активации TMT-чувствительных нейронов CoA достаточно, чтобы повторить вызываемое TMT поведение страха (Root et al. 2014). Однако целевые структуры нейронов КоА, опосредующие защитные реакции, не идентифицированы. Ян и др. (2016) недавно описали предполагаемую схему обработки сигналов TMT, где глутаматергические проекции из латеральной габенулы активируют парвальбумин-положительные (PV +) интернейроны в латеродорсальной оболочке, которые, в свою очередь, вызывают реакции страха, включая замирание, учащенное сердцебиение и повышение уровня кортикостерона в сыворотке. . Другие области также могут способствовать обработке страха, вызванного TMT, например, ядро ​​ложа терминальной полоски (BNST Fendt et al. 2003), латеральная перегородка (LS Endres and Fendt 2008) и центральная миндалина (CEA Isosaka et al. 2015), поскольку их инактивация снижает уровень страха, вызываемого индукторами TMT. Наконец, в недавней статье была показана определенная область обонятельной коры, переходная зона миндалевидного гормона, которая опосредует реакцию гормонов стресса на запахи хищников (Kondoh et al., 2016). Тем не менее, всестороннее понимание взаимодействия между путями обработки реакций страха, вызванных TMT, еще предстоит определить.

В отличие от MOS, AOS полагается на отдельный набор структур мозга для передачи сигналов угрозы. В частности, AOB, который обрабатывает вомероназальные входы, отправляет проекции в медиальную миндалину (MEA), структурно-опосредованного врожденного хищника и конспецифического страха (Motta et al. 2009), что подтверждается картированием c-Fos и исследованиями поражений (Li et al. др. 2004 г., Бланчард и др., 2005 г., Мотта и др., 2009 г.). MEA, в свою очередь, служит основным входом в медиальную защитную систему гипоталамуса (подробное описание см. В «интеграционной единице»), которая объединяет обонятельные и неольфакторные стимулы и задействует нижележащие структуры, такие как дорсальный PAG (PAGd), для инициации защитного поведения. (Кантерас 2002).

Блок обнаружения обонятельной угрозы в основном служит системе врожденного страха для определения присутствия хищников. Тем не менее, реакция страха также вызывается воздействием агрессивных сородичей, и обоняние, по-видимому, играет важную роль в сигнале социальных угроз. Например, VNO рекрутируется воздействием ряда внутривидовых сигналов, включая андрогены (Isogai et al.2011), обнаруженных в поту самцов большинства видов млекопитающих и способных вызывать повышенные гормоны стресса и стресс-опосредованную аналгезию у мышей (Sorge и др., 2014). Кроме того, запахи от стрессовых или травмированных сородичей также могут сигнализировать об опасности. Интересно, что эти сигналы обнаруживаются системой ганглиозных клеток Грюнеберга (Brechbühl et al. 2008). Нейроны ганглиев Грюнеберга расположены в передней области носовой полости и проецируются на MOB, но нижележащие структуры, рекрутируемые этими нейронами для модуляции защитных ответов, не были идентифицированы.

Визуальные сигналы угрозы

Мыши и крысы проявляют защитные реакции, включая бегство, поиск убежища и замерзание, на надвигающиеся тени в верхнем поле зрения (Wallace et al. 2013 Yilmaz and Meister 2013). В лаборатории эти реакции были воспроизведены путем отображения расширяющегося темного круга или движущейся полосы на экране, расположенном наверху клетки с животным, и, вероятно, отражают естественные реакции на приближающихся хищных птиц. Действительно, зрение - единственный эффективный способ обнаружить эти типы угроз. Интересно, что лабораторные мыши, по-видимому, сильнее замерзают при воздействии на них надвигающегося стимула, чем от запаха хищника (Apfelbach et al.2005, Yilmaz and Meister 2013), что может отражать адаптацию грызунов, не позволяющую воздушным хищникам, строго контролируемым визуально, их обнаруживать. (Йилмаз и Мейстер 2013).

Несмотря на устойчивость надвигающегося защитного поведения, вызванного стимулами, мы все еще очень мало знаем о нейронной обработке, лежащей в основе таких реакций. Очень короткая задержка защитных реакций на надвигающиеся стимулы (до 250 мсек. Ylimaz, Meister 2013) предполагает ограниченный объем центральной обработки и возможные прямые визуальные входы в системы защиты ствола мозга, по крайней мере, для немедленного замораживания и реакции бегства. Различные линии экспериментальных данных предполагают, что SC является основным регулятором защитного поведения, индуцированного зрительными стимулами. SC активируется верхними тенями (Zhao et al. 2014 Shang et al. 2015), его электрическая и химическая стимуляция вызывает защитное поведение (Sahibzada et al. 1986 Dean et al. 1988 Keay et al. 1988 Schenberg et al. 1990 Sudré et al. 1990) al. 1993), а поражения SC нарушают защитные реакции на приближающегося экспериментатора и на внезапный визуальный раздражитель над головой (Dean et al. 1989).

Было предложено несколько схем, сосредоточенных в SC, для обработки надвигающихся защитных реакций, индуцированных стимулами. Например, используя записи оптрода и оптогенетические манипуляции, Shang et al. (2015) идентифицировали цепь ретино-SC-парабигеминального ядра с PV + возбуждающими проекционными нейронами, расположенными в SC, служащими сенсорно-моторным процессором стимулов, индуцированных приближением. Напротив, Liang et al. (2015) показали, что нейроны V1 слоя 5, проецирующиеся в SC, могут напрямую влиять на защитное поведение по отношению к зрительному стимулу, тем самым предлагая альтернативную схему для рекрутирования SC при воздействии зрительных стимулов (Liang et al. 2015). Еще один способ визуального обнаружения был идентифицирован Wei et al. (2015), которые показали, что CaMKII-положительные клетки в SC, отвечающие на надвигающиеся стимулы, опосредуют защитное поведение, рекрутируя латеральную миндалину (LA) через латеральное заднее ядро ​​таламуса. Точные иерархические взаимодействия между этими цепями и их взаимными связями в настоящее время исследуются. Одним из возможных объяснений этих явно избыточных цепей является то, что цепь ретино-PV + SC-ствол мозга опосредует активные реакции бегства, связанные с увеличением частоты сердечных сокращений (Shang et al.2015), тогда как цепи CaMKII + SC-латеральный задний таламус-LA опосредуют пассивные ответы. как замораживание, связанное с брадикардией (Wei et al. 2015), вероятно, через выходной контур CEA – вентролатеральный периакведуктальный серый (PAGv1) (см. ниже).

Звуковые сигналы угрозы

Млекопитающие часто полагаются на свой слух, чтобы обнаруживать угрозы, особенно у ночных видов. В результате слуховые сигналы широко используются для вызова защитных реакций в парадигмах ассоциативного обучения, когда животные учатся ассоциировать электрический удар ногой с нейтральным звуком. Нервные цепи, лежащие в основе таких обусловленных тонами условных реакций страха, были изучены достаточно глубоко (Herry and Johansen, 2014, Tovote et al., 2015). Однако при определенных условиях слуховые стимулы могут сами вызывать врожденные реакции страха. Например, ультразвуковые сигналы с частотой 17–22 кГц могут вызывать у мышей реакции полета и замирания (Mongeau et al. 2003), вероятно, задействуя специализированную систему обнаружения угроз, учитывая, что ультразвуковые вокализации служат как тревожные крики у крыс, подвергшихся воздействию запаха хищника (Blanchard et al. др., 1991 г., Литвин и др., 2007 г.). Лишь в нескольких исследованиях изучались нейронные цепи врожденного страха, вызванного звуком. Mongeau et al. (2003) показали, что мыши, подвергшиеся воздействию ультразвуковых тонов в своих домашних клетках, демонстрируют повышенную экспрессию c-Fos в области нижних бугорков (IC), реагирующей на звуки 17–20 кГц, и в дорсальном PAG. В соответствии с этими выводами Xiong et al. (2015) использовали фармакологические и оптогенетические манипуляции для идентификации цепи слуховой коры и IC-PAGd, опосредующей полетные реакции на громкий шум 1–64 кГц. Тем не менее, в будущих исследованиях, вероятно, будут выявлены другие схемы.

Вредные раздражители

Острые реакции страха на чисто вредные стимулы не были глубоко изучены, и в настоящее время неясно, действительно ли этих стимулов достаточно, чтобы вызвать врожденные реакции страха (вставка 1). Напротив, болезненные стимулы, такие как электрический разряд стопы, широко использовались в исследовании условного страха, когда животные учатся связывать ядовитый аверсивный стимул с нейтральными сигналами или контекстами (последние обзоры см. В Herry and Johansen 2014 Tovote et al.2015). и впоследствии выражать на них страхи.

Боль, связанная с шоком, как информативный стимул угрозы, поддерживающий обучение страху

Несмотря на то, что это наиболее широко используемый стимул для изучения страха, вопрос о том, вызывает ли ноцицептивное событие само по себе врожденный страх, остается спорным. Как правило, врожденная реакция страха на природные угрозы позволяет животным избегать вреда, не испытывая его (Blanchard and Blanchard 1988). Боль, с другой стороны, является более универсальным сигналом вреда, который предположительно возник, чтобы помочь животным избегать раздражителей, которые не регистрируются их врожденными системами страха. Если это так, то боль (несмотря на то, что она изначально вызывает отвращение) не должна вызывать врожденный страх, а вместо этого должна действовать как информативный безусловный стимул (УЗ), вызывающий условные реакции (УР), связанные с контекстом боли или сигналом (который служит сигналом). условный раздражитель, или CS). Доказательства этой интерпретации можно найти в дефиците немедленного шока. Несколько экспериментов показали, что грызуны не проявляют защитного поведения, такого как замирание, пассивное избегание или потенциальное испугание, когда шок доставляется в новом контексте без промедления. Это, в свою очередь, предполагает, что защитные реакции, наблюдаемые, когда грызуны получают электрошок после того, как они подверглись воздействию контекста в течение определенного периода времени, скорее всего, являются условными реакциями на такой контекст, а не врожденными реакциями на удар ногой (Bolles and Fanselow 1980 Fanselow 1990 Кирнан и др., 1995 г., Ландейра-Фернандес и др., 2006 г.).

Нейронные процессы, лежащие в основе этой формы эмоционального обучения - и поведенческие тесты для выявления этой реакции - на сегодняшний день наиболее широко используются для изучения условного страха, и поэтому схемы, управляющие кодированием, извлечением и подавлением таких реакций, хорошо описаны (для недавние обзоры, см. Herry and Johansen, 2014, Tovote et al., 2015). Вкратце, эта ассоциативная система обучения страху US-CS с ударом стопы сосредоточена в базолатеральном миндалевидном комплексе (BLA), который объединяет безусловные и условные сигналы и содержит механизмы пластичности, которые формируют основу кодирования памяти о страхе. В частности, информация CS напрямую направляется в комплекс BLA через слуховые и соматосенсорные таламические и корковые входы, тогда как сигналы УЗИ в BLA могут возникать из косвенных входов из PAG или других областей коры (рис.2 Johansen et al. 2010, Herry и Йохансен 2014). Затем комплекс BLA проецируется на CEA, структуру, необходимую и достаточную для инициирования различных защитных реакций через проекции на множественные нижестоящие мишени (LeDoux, 2003), включая vlPAG, который опосредует замораживание и поведенческое торможение (LeDoux et al. 1988). и innominata субстанции, которая опосредует возбуждение, внимание и активное поведение (Gozzi et al. 2010). Кроме того, CEA проецируется на латеральный и дорсальный гипоталамус, облегчая активацию оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) (LeDoux 2003, LeDoux et al. 1988), а также на дорсальное моторное ядро ​​блуждающего нерва и парабрахиальное ядро ​​(Bandler and Shipley, 1994, Hopkins, Holstege, 1978), опосредующих парасимпатические вегетативные реакции.

Важно отметить, что все больше данных указывает на то, что CEA не только служит выходной структурой BLA, но также содержит механизмы пластичности, необходимые для самого обучения страху (Keifer et al., 2015 Wilensky et al., 2006 Sato et al., 2015 Ciocchi et al., 2015 Ciocchi et al., 2015). др., 2010 г., Дуварчи и др., 2011 г.). В частности, недавнее исследование показало, что CEA напрямую интегрирует ноцицептивные сигналы США от парабрахиального ядра и стимулы CS, поступающие из слухового таламуса через LA (Han et al. 2015).

Нейронные цепи, лежащие в основе этого типа эмоционального обучения, сосредоточены в базолатеральном миндалевидном комплексе (BLA) и были подробно изучены (вставка 1). Тем не менее, как система обучения BLA обнаруживает ноцицептивные сигналы, до сих пор неясно. Некоторые исследования предполагают, что сенсорно-различительный компонент ноцицептивной информации передается в BLA через спино-таламический тракт, состоящий из нейронов спинного мозга lamina I, нацеленных на заднее интраламинарное таламическое ядро ​​(PIN), которое, в свою очередь, отправляет возбуждающие проекции в BLA ( Asede et al.2015, Bienvenu et al.2015). Однако эта гипотеза была оспорена исследованиями, показавшими, что повреждения, связанные с сохранением волокон в этой области, не ухудшают способность к обучению шоку (Brunzell, Kim, 2001, Lanuza, et al., 2008, Herry, Johansen, 2014). Альтернативный входной сигнал, несущий ноцицептивную информацию в BLA, может исходить от PAG через срединные таламические или другие кортикальные реле, потому что PAG объединяет ноцицептивные входы от спинного и тройничного дорсального рога (Johansen et al.2010), а электростимуляции PAG достаточно для инструктирования. BLA-зависимое обучение страху (Ди Скала и др., 1987, Ким и др., 2013). Точно так же фармакологическое ингибирование PAG во время кондиционирования страха нарушает кодирование памяти страха, вызванное сотрясением ног (Johansen et al. 2010).

Кроме того, ноцицептивная информация также непосредственно обнаруживается CEA, структурой, служащей основным результатом BLA-опосредованных условных реакций страха (вставка 1). Эта субрегион миндалины получает ноцицептивные сигналы от парабрахиального ядра (PB, Bernard and Besson, 1990), реагирует на ноцицептивные стимулы (Neugebauer, Li, 2002), и его инактивация препятствует обучению страху (Wilensky et al. 2006). Более того, недавние исследования точно определили предполагаемую цепь, опосредующую ассоциативное обучение CS-US, сосредоточенное в CEA, состоящее из спино-парабрахиальных афферентов, передающих аффективный компонент ноцицептивной информации в CEA (Han et al., 2015, Sato et al., 2015 Sugimura et al., 2015). др., 2016). Взятые вместе, эти данные свидетельствуют о том, что как комплекс BLA, так и CEA вносят вклад в кодирование памяти о страхе удара ногой, однако взаимодействие этих двух структур в обработке обучения страху удара ногой остается плохо изученным.

Сигналы удушья

Нейронные цепи страха, вызванные сигналами удушья, привлекли особое внимание из-за их связи с паническим расстройством, где гиперчувствительность этой системы, как предполагалось, является основным фактором этой патологии (Klein 1993 Preter and Klein 2008 2014). Препятствия дыханию вызывают интенсивные врожденные реакции у всех видов животных (Schimitel et al. 2012). Считается, что мозг обнаруживает удушье с помощью датчиков крови O2 и CO2 парциальное давление находится в сонной артерии (Finley and Katz 1992). Гипоксия (низкий O2) или гиперкапния (высокий уровень CO2) сигналы от сонной артерии обрабатываются ядром солитарного тракта (NTS), которое, в свою очередь, нацелено на дыхательные ядра в продолговатом мозге для респираторной адаптации (Loewy and Burton 1978 Paton et al. 2001), а также высшие структуры, участвующие в генерирование защитных реакций, таких как PAG, CEA и паравентрикулярное ядро ​​гипоталамуса (Ricardo and Tongju Koh 1978). Действительно, тяжелая гипоксия вызывает значительное увеличение экспрессии белка c-Fos в NTS, а также в дорсолатеральных и боковых столбах PAG (Casanova et al.2013), а поражения в PAG подавляют индуцированное гипоксией защитное поведение (Schimitel et al. 2012). Более того, электрофизиологические эксперименты срезов показали, что PAGd содержит нейроны, отвечающие на гипоксию (Kramer et al. 1999). Взятые вместе, эти находки указывают на то, что дорсальный PAG может служить центральным узлом в обработке страха, вызванного гипоксией (Schenberg et al. 2014).


Смотреть видео: S05 Ep06 - Ce pierdem când învățăm pe de rost tabelul lui Mendeleev (May 2022).